破局DMD药物研发：Sarepta的曲折征程与mdx小鼠、人源化模型的共舞

导语：DMD药物研发为何长期高热又高压

2026年1月26日，Sarepta Therapeutics公布了其DMD基因疗法Elevidys的临床三期三年积极试验结果，显示药物使用后患者功能衰退速率降低70%，且未观察到新的治疗相关安全性信号，这一消息为陷入波折的DMD基因治疗领域带来了一丝慰藉。回溯DMD药物开发的数十年历程，充满了挑战与突破，每一步都凝聚着科研人员、药企以及患者群体的期待与汗水，而Sarepta作为该领域的重要参与者，其发展轨迹也成为了DMD药物开发史的一个缩影。

图1. DMD药物的开发之路。

一、传统类固醇治疗阶段

传统类固醇类药物：为患儿争取“更多时间”（20世纪末-2015年）

杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy, DMD）是一种X染色体连锁的严重神经肌肉遗传病，其核心病理特征为DMD基因突变引发的抗肌萎缩蛋白完全缺失，进而导致骨骼肌与心肌进行性退变、肌肉功能不可逆丧失。作为主要累及男性的致命性疾病，DMD在全球活产男婴中的发病率约为1/3500-1/5000，目前全球患病群体已超30万人，年新增确诊病例逾2万例。但在DMD药物开发的早期阶段，医疗界对这种疾病的认知有限，治疗手段更是匮乏。在当时，针对DMD的治疗只能停留在缓解症状层面，类固醇药物成为了“无奈却唯一”的选择。

图2. DMD的疾病进展 ^[1]。

其中经典药物Deflazacort（Emflaza®；地夫可特）虽能有效延缓肌无力进展、维持肌力，却存在生长迟缓、骨质疏松等明显副作用；此外，针对无义突变患者的蛋白质修复疗法Ataluren（Translarna™；艾他仑)，因临床试验结果存在争议，被欧洲药品管理局终止上市许可，其重新提交的新药申请正接受美国FDA审评，预计2026年初出结果 ^[2]。因此，各类新型疗法的持续研发与推进，在DMD的治疗领域具有极大的必要性。

• 近期最新进展（2023-至今）

目前首款解离型类固醇Vamorolone（Agamree®；伐莫洛龙）实现了疗效与安全性的平衡，在提供同等肌力保护的同时规避了传统类固醇的严重副作用，且已在美、欧、中等多国获批并全球推广。

图3. 传统类固醇药物泼尼松龙与伐莫洛龙的作用机制对比 ^[3]。

二、ASO疗法带来的第一次突破

初步突破：反义寡核苷酸（ASO）疗法的崛起（2016-2020年）

随着分子生物学技术的不断发展，DMD药物开发迎来了第一个重要转折点——反义寡核苷酸（ASO）疗法的出现。Sarepta在这一领域率先取得突破，2016年，其研发的EXONDYS 51（Eteplirsen）获得美国FDA加速批准，用于治疗适合外显子51跳跃的DMD患者，这是全球首款针对DMD的ASO药物，标志着DMD治疗进入了靶向治疗时代。

ASO疗法通过靶向作用于基因转录过程，引导细胞跳过突变的外显子，从而恢复部分抗肌萎缩蛋白的表达，从机制上为DMD治疗提供了新的思路。此后，Sarepta乘胜追击，分别于2019年和2021年推出了VYONDYS 53（Golodirsen）和AMONDYS 45（Casimersen），进一步扩大了ASO疗法的适用患者范围，为更多不同外显子突变类型的DMD患者带来了希望。

然而，ASO疗法并非完美无缺。早期的ASO药物需要患者终身每周静脉给药，治疗成本高昂且依从性较差。更重要的是，部分ASO药物的临床效果引发了争议，例如Sarepta的Amondys 45与Vyondys 53在Ⅲ期临床试验中未能显著改善患者的运动功能，让人们对ASO疗法的实际疗效产生了质疑 ^[4]。

• 近期最新进展（2020-至今）

而新一代ASO疗法已实现技术的质的飞跃，Wave Life Sciences公司适用于可进行53号外显子跳跃的特定患者亚群的ASO药物，正按计划于2026年提交新药申请（NDA） ^[5]。

而Dyne公司的z-rostudirsen、被诺华收购的Avidity公司的del-zota，均利用靶向TFR1的单克隆抗体载体实现了药物向肌肉细胞的精准递送，使蛋白表达水平较初代疗法提升10倍。其中del-zota针对44号外显子跳跃型DMD患者，z-rostudirsen针对51号外显子跳跃型DMD患者 ^[6-7]。del-zota于2025年11月已启动美国FDA授权的“管理准入计划”，符合条件的患者可在药物正式获批前提前用药。国内外多家企业也在该领域加速布局，覆盖44、45、50、51、52、53号等多个外显子，且部分企业已完成小鼠和食蟹猴的药效验证，为DMD患者带来了专属治疗希望。

图4. Avidity Biosciences公布的del-zota药物结构及机制 ^[8]。

三、基因疗法的热潮与波动

热潮与危机：基因疗法的“过山车”之旅（2020-2025年）

在ASO疗法稳步发展的同时，基因疗法凭借其“一次性治愈”的巨大潜力，迅速成为DMD药物开发领域的“新宠”，Sarepta再次站在了风口浪尖。2023年6月22日，Sarepta的Elevidys（SRP-9001）作为全球首款DMD一次性基因疗法获得美国FDA批准上市，用于治疗4-5岁可独立行走的DMD儿童，这一里程碑事件让整个DMD领域为之沸腾，人们仿佛看到了彻底治愈DMD的希望。

Elevidys通过将截短的抗肌萎缩蛋白（Mini-dystrophin）转基因包装在AAV病毒载体中，单次静脉注射即可使患者肌肉生成具有部分功能的重组蛋白，理论上可对所有类型DMD致病基因变异的患者生效，解决了DMD基因过大无法容纳在常规病毒载体中的难题。上市初期，Elevidys被寄予厚望，甚至被视为DMD治疗的“终极方案”。

但基因疗法的临床发展并非一帆风顺，2025年两名非卧床患者接受Elevidys治疗后因急性肝衰竭死亡，FDA随即对其采取限制措施：将适用人群限定为4岁以上可独立行走的患者，并为药物添加黑框警告 ^[9]。无独有偶，其他药企的DMD基因疗法研发也遭遇挫折，2024年5月，辉瑞宣布其DMD基因治疗药物Fordadistrogene movaparvovec在2期临床试验中一名患者死于心脏骤停，此前该药物在2021年的1b期研究中就已有一名16岁患者因心源性休克死亡。一系列的安全事故让曾经大热的DMD基因治疗陷入“滑铁卢”，人们开始重新审视基因疗法的风险与潜力。

• 近期最新进展（2025-至今）

为解决这一临床痛点，Sarepta公司已开发出西罗莫司增强免疫抑制方案，有效降低了治疗后的肝损伤风险，同时在2026年1月26日公布Elevidys的临床三期三年的积极试验结果，证明药物使用后患者功能衰退速率降低了70%，同时也未观察到新的治疗相关安全性信号，再次证明了药物安全性 ^[10]。

目前，国内外多家企业正在推进不同技术路线的新一代基因疗法，多数处于临床Ⅱ期及更早阶段。

四、多元化新管线继续推进

新管线涌现：多元化探索照亮前路（2024-至今）

• 近期最新进展

在ASO与基因疗法之外，其他创新手段也在填补DMD临床治疗的空白。例如Capricor公司开发的心脏细胞疗法Deramiocel，专门针对DMD相关心肌病——该病症是导致患者死亡的首要原因。2025年末公布的Ⅲ期结果显示，该疗法可延缓上肢功能衰退54%、心脏功能衰退91%，预计2026年提交上市申请，为患者提供了重要的治疗新选择 ^[11]。

五、小鼠模型为何仍是DMD研发关键助手

小鼠模型：DMD研发的“关键助手”

DMD研发难度大的核心原因在于疾病病理机制的复杂性：DMD基因是人类最大的基因之一，突变类型多样、位点分散，增加了靶向干预的难度，加之肌肉组织的生理屏障也为药物递送带来了挑战。在此背景下，能够精准模拟人类DMD病理特征与疾病进展的小鼠模型，成为解析疾病核心机制、验证治疗靶点及筛选潜在药物的关键支撑工具。从早期单纯模拟疾病特征的小鼠模型，到针对不同突变类型优化的精准模型，再到融合人源化改造、更贴近临床特征的新一代模型，每一代模型的升级都贴合了DMD基础研究与转化医学的核心需求，持续推动着该疾病药物研发与机制研究的边界拓展。

• 经典鼠源模型：mdx小鼠

mdx小鼠是最经典的DMD鼠源模型，其核心致病机制为Dmd基因发生自发点突变，即Q995X无义突变（p.Q995*），进而产生截短且无功能的蛋白，导致抗肌萎缩蛋白完全缺失。病理特征与人类DMD相似，用于早期药物筛选、DMD病理机制基础研究。其局限性在于病情进展较慢，与人类DMD严重程度存在差异。

• 人源化模型：更贴近人类的“实验替身”

人源化小鼠模型是将人类DMD基因导入小鼠体内，使其表达人类抗肌萎缩蛋白，其病理特征、药物反应与人类DMD高度一致，是目前DMD新型疗法临床前验证的“金标准”。例如hDMDdel52/mdx模型，已被BioMarin、Sarepta等头部药企用于ASO疗法临床前测试，部分实验数据可直接用于临床申报，大幅缩短研发周期 ^[12-13]。

赛业生物不仅开发了不同背景的mdx小鼠及多款覆盖不同外显子区域的DMD人源化模型，还推出与肌肉靶向递送靶点（例如TFR1）互配的模型，适配新一代疗法研发。这一系列模型有望为DMD的攻克提供关键技术支持，并助力实现突破性进展。

表1. 赛业部分DMD动物模型展示

结语：

当前，DMD治疗仍面临新型疗法安全性监测、药物可及性提升、部分突变类型疗法空白等诸多挑战。回望其数十年药物开发征程，Sarepta这家公司的发展轨迹正是这一历程的生动注脚，从EXONDYS 51到Elevidys的探索的背后，是整个领域的执着坚守。如今，新一代疗法及各类新管线不断涌现，虽难题仍在，但随着基础研究的深化、药物递送技术的升级及全球各方力量的协同发力，DMD治疗终将稳步向“精准治愈”迈进：这不仅能为患者重拾生命希望、为罕见病药物研发照亮前路，更意味着人类在挣脱基因枷锁的道路上迈出关键一步，获得了重新书写生命轨迹的宝贵机会。

参考文献

• Łoboda A, Dulak J. Cell therapy for Duchenne muscular dystrophy: promises, challenges, and controversies. Cell Mol Life Sci. 2025 Oct 11;82(1):356. doi: 10.1007/s00018-025-05904-5. PMID: 41074937; PMCID: PMC12515165.
• European Medicines Agency. Translarna: EMA re-confirms non-renewal of authorisation of Duchenne muscular dystrophy medicine [Internet]. Amsterdam (NL): EMA; 2024 Oct 18 [cited 2026 Jan 29]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/news/translarna-ema-re-confirms-non-renewal-authorisation-duchenne-muscular-dystrophy-medicine
• D'Ambrosio ES, Mendell JR. Evolving Therapeutic Options for the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy. Neurotherapeutics. 2023 Oct;20(6):1669-1681. doi: 10.1007/s13311-023-01423-y. Epub 2023 Sep 6. PMID: 37673849; PMCID: PMC10684843.
• Sarepta Therapeutics, Inc. Sarepta Therapeutics announces third quarter 2025 financial results and recent corporate developments, including completion of its confirmatory study, ESSENCE [Internet]. Cambridge (MA): Sarepta Therapeutics, Inc.; 2025 Nov 3 [cited 2026 Jan 29]. Available from: https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-announces-third-quarter-2025-financial
• Wave Life Sciences Ltd. Wave Life Sciences announces positive data from FORWARD-53 clinical trial in DMD including significant functional benefit and reversal of muscle damage after 48 weeks of dosing with WVE-N531 [Internet]. Cambridge (MA): Wave Life Sciences Ltd.; 2025 Mar 26 [cited 2026 Jan 29]. Available from: https://ir.wavelifesciences.com/news-releases/news-release-details/wave-life-sciences-announces-positive-data-forward-53-clinical
• Dyne Therapeutics, Inc. Pipeline [Internet]. Waltham (MA): Dyne Therapeutics, Inc.; [updated 2026 Jan 13; cited 2026 Jan 29]. Available from: https://www.dyne-tx.com/pipeline/
• Avidity Biosciences, Inc. Avidity Biosciences announces U.S. Managed Access Program (MAP) for investigational therapy del-zota in DMD44 [Internet]. San Diego (CA): Avidity Biosciences, Inc.; 2025 Nov 19 [cited 2026 Jan 29]. Available from: https://investors.aviditybiosciences.com/2025-11-19-Avidity-Biosciences-Announces-U-S-Managed-Access-Program-MAP-for-Investigational-Therapy-del-zota-in-DMD44
• Stahl M, Zhu Y, Goel V, Leung L, Carmack T, Tami Y, Hardin T, Etxaniz U, Kovach P, Herzog J, Hughes S, Ackermann EJ. AOC 1044 as a novel therapeutic approach for DMD patients amenable to exon 44 skipping: EXPLORE44™ phase 1/2 healthy volunteer data. Poster presented at: 2024 MDA Clinical & Scientific Conference; 2024 Mar 3-6; Orlando, FL. Available from: https://www.aviditybiosciences.com/sites/default/files/2025-04/MDA-2024-EXPLORE44-HV-Poster_6.0_STC.pdf
• S. Food and Drug Administration. FDA approves new safety warning and revised indication that limits use for Elevidys following reports of fatal liver injury [Internet]. Silver Spring (MD): FDA; 2025 Nov 14 [cited 2026 Jan 29]. Available from: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-safety-warning-and-revised-indication-limits-use-elevidys-following-reports-fatal
• Sarepta Therapeutics, Inc. Sarepta announces positive topline three-year EMBARK results showing ELEVIDYS significantly slows disease progression on key functional measures in ambulatory Duchenne patients [Internet]. Cambridge (MA): Sarepta Therapeutics, Inc.; 2026 Jan 26 [cited 2026 Jan 29]. Available from: https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-announces-positive-topline-three-year-embark-results
• Capricor Therapeutics, Inc. Capricor Therapeutics provides regulatory update on deramiocel BLA following FDA review of HOPE-3 topline data [Internet]. San Diego (CA): Capricor Therapeutics, Inc.; 2026 Jan 20 [cited 2026 Jan 29]. Available from: https://www.capricor.com/investors/news-events/press-releases/detail/335/capricor-therapeutics-provides-regulatory-update-on
• Oppeneer T, Qi Y, Henshaw J, Larimore K, Melton A, Puoliväli J, Carter C, Fant P, Brennan S, Wetzel LA, Sigg MA, Crawford BE, Magat J, Froelich S, Woloszynek JC, O'Neill CA. Targeting a Novel Site in Exon 51 with Antisense Oligonucleotides Induces Enhanced Exon Skipping in a Mouse Model of Duchenne Muscular Dystrophy. Nucleic Acid Ther. 2025;35(2):68-80. doi: 10.1089/nat.2024.0049. Epub 2025 Feb 7. PMID: 39916530.
• Braunreiter K, Kempton A, Mejia-Guerra MK, Murray A, Baine S, Adegboye K, Haile A, Kumar Ahuja SJ, Fedoce A, Liu C, Burch P, Kabadi AM. Characterization of a humanized mouse model of Duchenne muscular dystrophy to support the development of genetic medicines. Dis Model Mech. 2025 Oct 1;18(10):dmm052182. doi: 10.1242/dmm.052182. Epub 2025 Oct 17. PMID: 41104521; PMCID: PMC12570149.