4-1BB（CD137）靶点解析：作用机制与肿瘤免疫研究模型

一、 三个名字指向同一个免疫受体

4-1BB 与 CD137 是同一受体的常用名称，TNFRSF9 是编码该受体的基因。其天然配体为 4-1BBL，又称 CD137L，由 TNFSF9 编码。受体可以理解为细胞接收信号的接口，配体则是与它结合、启动信号的分子。二者名称相似，但在研究中承担不同角色。[1]

例如，筛选识别人源 CD137 的抗体时，应优先确认受体结合与功能；研究 TNFSF9 则需要关注配体端。采购细胞或动物模型前，先明确这一点，可以减少研究对象与工具不匹配的问题。

二、 跨越细胞膜的信号接口

4-1BB 是一种跨膜糖蛋白，一部分位于细胞外，一部分穿过细胞膜，还有一部分伸入细胞内部。其人源前体蛋白含 255 个氨基酸，可分为信号肽、胞外区、跨膜区和胞内区。胞外区包含四个富含半胱氨酸的结构域（CRDs），参与配体结合，也是抗体识别受体的重要区域。[1]

如果把胞外区看作接收信号的接口，胞内区就是连接下游信号网络的一端，将外部刺激转化为细胞内部的反应。蛋白上的糖链修饰称为糖基化；由于这类修饰等因素，实验中观察到的分子量可能与理论计算值不同；解读蛋白检测结果时，还应结合表达系统、蛋白形式与实验条件。

图 1 4-1BB 如何跨越细胞膜并与配体结合。左侧展示四个胞外结构域与配体的相互作用，右侧展示部分抗体识别区域。

结构信息也提示：能够结合受体，不等于一定具有预期激动活性。抗体识别区域、价态以及是否具备合适的交联条件，都可能影响受体聚簇和信号输出。因此，结合实验与功能实验需要分别验证。

三、 4-1BB 会随免疫细胞状态发生变化

4-1BB 并不是在所有细胞上都保持相同水平。它的一个重要特点是诱导性表达，也就是细胞受到刺激后，受体表达可能随之增加。抗原刺激后的 CD4⁺、CD8⁺ T 细胞，以及 NK 细胞、调节性 T 细胞和部分树突状细胞，是研究中需要关注的细胞群。其表达会随细胞活化状态变化，不能用某一时间点的低表达结果概括所有条件。[1]

肿瘤微环境是肿瘤细胞、周围免疫细胞及其他组织成分共同组成的环境。在其中，进入肿瘤组织的免疫细胞可能上调 4-1BB 表达，但不同细胞群、肿瘤类型和取样时间的结果可能不同。组织整体表达数据也不能直接说明信号来自肿瘤细胞还是免疫细胞。对表达进行解释时，应结合细胞分群、蛋白检测和功能证据。

部分非免疫细胞及肿瘤细胞中的表达，也提示其作用具有情境依赖性。此外，4-1BB 还存在可溶性形式，也受到研究者关注。它能否用于判断疾病进程或预测治疗结果，需要具体人群、检测方法与临床验证数据支持。受体表达升高，并不等于患者一定会对某种治疗产生响应。

四、 4-1BB 怎样给 T 细胞提供功能支持

当受体在合适条件下被激活，4-1BB 会通过 TRAF 相关蛋白把信号传向细胞内部，带动一系列分子活动。早期研究揭示了 TRAF2 与人源 4-1BB 信号及 NF-κB 激活之间的联系。[2] NF-κB、PI3K/AKT 和 MAPK 等通路，分别参与细胞增殖、存活及功能调控，共同帮助 T 细胞维持免疫反应。[1]

研究者怎样判断这股推动力是否发挥作用？可以从信号、细胞状态和功能三个层级观察：NF-κB 报告信号反映通路变化，增殖与活化标志物反映细胞状态，IL-2、IFN-γ 等读数反映功能输出。结果应在相同实验条件下综合判断；单项细胞因子升高并不足以证明完整抗肿瘤功能。

图 2 4-1BB 激活后如何影响细胞功能。左侧展示下游信号网络，右侧概述不同细胞中的相关作用；实际反应取决于细胞类型和研究条件。

4-1BB 的共刺激作用通常需要放在 T 细胞已有激活信号的背景下理解。在抗体研究中，还要关注受体是否能被聚集起来，以及抗体是否需要依靠其他分子提供支撑；这些条件会影响最终功能。把受体表达、信号变化和细胞功能连接起来，才能更清楚地解释候选抗体是否按预期机制发挥作用。

五、 为什么研究 4-1BB 需要选择合适的模型

人和小鼠的 4-1BB 并不完全相同。这意味着，一支能够识别人源受体的抗体，未必能够识别小鼠受体，或者在小鼠中产生同样的作用。进入动物研究前，需要分别验证跨物种结合与功能。靶点人源化模型，是通过基因工程引入相关人源序列的动物模型，有助于提供相应识别条件，但模型适用性仍取决于分子机制、表达验证和免疫背景。

对于同时识别 PD-L1 和 4-1BB 的双特异性分子，还需确认两个靶点是否匹配、表达在哪些细胞上，以及实验能否保留预期激活条件。一些抗体依赖 Fc 区域与相应受体的相互作用来形成交联；这类分子还需要评估模型中的 Fc 受体条件。模型名称相近，并不意味着能够回答同一研究问题。

六、 赛业生物如何支持 4-1BB 研究

围绕上述研究环节，赛业生物提供相关动物模型、细胞资源及药效评价业务。对于已有候选分子的团队，可先按受体识别、条件依赖性和体内研究目标梳理需求，再选择相应工具；对于尚处于靶点验证阶段的课题，则可优先确认表达与基础功能体系。

受体 配体及双靶点模型

赛业生物 hu4-1BB（TNFRSF9）小鼠 C001604，将小鼠受体胞外域的编码序列替换为人源对应序列，使模型具备相关的人源识别区域。[3] 这一设计提供了研究人源受体识别的基础；采用模型前，应进一步核对抗体结合、信号功能及所需交联条件。

针对 PD-L1×4-1BB 双抗研究，可进一步了解 C001686 双靶点模型及验证数据。[4] 研究配体相关机制，则可关注 C001807：它将小鼠内源性 Tnfsf9 编码序列替换为人源对应序列，服务于配体端的研究问题。[5]

从细胞验证到体内药效

赛业生物的相关细胞资源包括 NFκB-Luc/TNFRSF9 Jurkat 报告基因细胞（SY-RC-00030）及 Human TNFRSF9 HEK293 人源化细胞（SY-OE-00071）。[7] 报告基因体系将信号变化转化为可检测的读数，便于观察通路活性；表达受体的人源化细胞则可用于规划细胞表面结合等研究。具体用途仍需结合表达验证、实验条件和功能数据确认。咨询时可提供分子形式、交联方式及目标读数，以便评估现有体系是否适配。

进入体内研究后，还可结合赛业生物的肿瘤模型和药效评价业务，讨论肿瘤生长、免疫细胞变化及相关检测的组合。[6] 靶点人源化主要关注受体等分子的物种匹配，免疫系统人源化则通过引入人源免疫细胞或造血干细胞等方式，建立相应的免疫研究背景。两类工具各有用途，应根据要回答的问题选择。

明确研究问题后再确定模型方案

准备开展 4-1BB 靶点验证或抗体研究，可将靶点组合、种属反应性、已有体外数据及下一步研究终点整理后，通过产品页提交需求，与赛业生物讨论模型适配及评价方案。现有细胞或动物资源的供应状态、交付形式与项目范围，以具体沟通结果为准。

参考资料

[1] Kim AMJ, Nemeth MR, Lim SO. 4-1BB: A promising target for cancer immunotherapy. Front Oncol. 2022;12:968360. DOI: 10.3389/fonc.2022.968360.查看来源

[2] Jang IK, et al. Human 4-1BB (CD137) signals are mediated by TRAF2 and activate nuclear factor-kappa B. Biochem Biophys Res Commun. 1998;242(3):613–620. DOI: 10.1006/bbrc.1997.8016.查看来源

[3] 赛业生物 hu4-1BB（TNFRSF9）小鼠 C001604 产品资料。查看来源

[4] 赛业生物 4-1BB 人源化及双靶点模型资源介绍。查看来源

[5] 赛业生物 B6-h4-1BB-L（hTNFSF9）小鼠 C001807 产品资料。查看来源

[6] 赛业生物 肿瘤药效评价与临床前 CRO 服务。查看来源

[7] 赛业生物 全球热门抗体靶点信息库 4-1BB。图 1、图 2 及相关细胞资源资料来源。

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