4-1BB抗体体内评价：人源化小鼠选型与肿瘤药效分析

一、 选模型之前先明确四个问题

首先，候选抗体识别哪些物种的 4-1BB？人源与鼠源受体存在差异，能够结合人源蛋白，不代表能够激活鼠源受体。结合交叉反应性和功能活性需要分别确认。

其次，分子依赖什么条件激活？Fc 交联相关设计要考虑相应受体环境；PD-L1×4-1BB 或 PSMA×CD137 等设计，需要同时关注另一端靶点。只确认人源 4-1BB 存在，并不能说明所有作用条件已经满足。

第三，参与作用的免疫细胞在哪里，状态如何？宿主免疫背景、移植细胞组成以及肿瘤内的免疫浸润，都影响共刺激信号能否转化为实际功能。

第四，研究要回答什么？单药药效、机制依赖、联合治疗和安全性相关观察，需要不同的分组与指标。先明确目的，再选择模型，比直接套用一份文献给药方案更合理。

进一步查阅受体与靶点相关资料，可访问AbMart 4-1BB靶点信息，结合具体分子设计梳理研究问题。

二、 两种人源化解决的是不同问题

靶点人源化让相关分子具备人源识别区域

靶点人源化通过基因工程引入相关人源序列。例如，将受体胞外区替换为人源对应区域，可以为识别人源受体的抗体提供研究条件。它仍处在小鼠的生理与免疫背景中，需要验证表达和功能。[4]

免疫系统人源化建立人源免疫细胞背景

免疫系统人源化通常将人的免疫细胞或造血干细胞移植到免疫缺陷小鼠中，使模型包含相应人源免疫成分。它关注细胞背景，不能据此默认所有宿主组织和靶点都已人源化。

对于 PD-L1×4-1BB 分子，需要同时确认两端靶点；对于依赖 Fc 交联的分子，还需确认 Fc 受体相关条件。在人源免疫细胞参与的体系中，也应明确人、鼠两种细胞分别承担什么作用。GEN1046 的历史研究采用了相应双靶点模型，体现了模型与机制匹配的重要性。[1]

三、 PBMC 与 HSC 模型怎样选择

PBMC 是外周血单个核细胞，包含成熟免疫细胞；HSC 是造血干细胞，需要在宿主中进一步发育。二者带来的免疫组成、建立过程和可用研究窗口不同，选择时要看研究依赖哪些细胞及功能。

PBMC 模型中，人源 T 细胞可能识别并攻击小鼠组织，形成移植物抗宿主病（GvHD）。相关原始研究表明，宿主背景可影响这一过程。[3] 因此，体重下降和炎症变化需要结合模型本身解释，实验窗口不能简单按固定天数套用。

HSC 模型可提供不同的免疫重建背景，但也不能视为完整复制人体免疫。需要查看研究时点的细胞组成和功能验证，尤其是项目依赖的 T、B、NK 或髓系细胞。免疫供体与肿瘤之间的识别背景，也可能影响结果，应在方案中说明。

四、 肿瘤模型也要与分子机制匹配

肿瘤细胞系来源的移植模型（CDX）便于在相对明确的细胞背景中开展研究；患者来源移植模型（PDX）则提供不同的肿瘤材料。选择时应确认关键靶点表达、免疫背景和研究目标，不能只按癌种名称判断适用性。

对于锚定靶点依赖的分子，可先确认肿瘤细胞是否表达相关靶点，再设计阳性、阴性或其他机制对照。同源移植模型、异种移植模型，以及皮下或原位接种方式，反映的研究环境也不同。

图 1 CB307 的体内研究设计及个体肿瘤生长曲线。该实验采用 hCD137 相关小鼠与 RM1-hPSMA 肿瘤体系，图中包含 Dox、HSA 和不同剂量分组。它说明模型、表达条件与给药设计需要共同解读；本图不是通用给药方案。[2]

以 CB307 为例，分子还结合人血清白蛋白，其体内研究需要考虑这一模块与暴露条件。[2] 多模块设计的模型匹配，应逐项确认各端作用，而不是仅验证一个靶点。

五、 肿瘤曲线之外还需要哪些指标

药效观察看变化的幅度与持续性

肿瘤体积及生长曲线用于观察模型内药效。肿瘤生长抑制率（TGI）需要说明计算方法和时间点；组均值之外，个体曲线有助于识别反应差异。研究目的需要时，还可观察消退、复发或生存相关终点。

图 2 人源 CD137 敲入小鼠中的 MC38 肿瘤生长曲线。图中标注 3 mg/kg 腹腔注射、每周两次及 n=8；对照包含 Utomilumab 和 Urelumab 的类似物。结果仅反映图示模型与条件，不用于临床药物疗效排名。

机制观察解释为什么出现药效

肿瘤浸润免疫细胞、CD8⁺ T 细胞及 Tregs 的变化，可帮助解释免疫环境；活化、增殖、细胞因子或效应相关指标，则提供功能线索。比例变化也可能来自其他细胞数量改变，应结合绝对数量、取样时点和检测方法判断。

耐受性观察需要放在模型背景中理解

体重、一般状态、血液生化及组织学可提供耐受性相关信息。4-1BB 研究中，可根据目标考虑肝功能与相应组织观察。肝酶变化需要结合组织学、免疫状态和模型因素解释，体重稳定也不能替代完整安全性评价。

六、 怎样把体内结果用于下一步判断

肿瘤生长减缓，并不单独证明药效来自 4-1BB 共刺激。机制对照与免疫读数有助于支持解释。联合研究则需要适当的单药和对照组，并按预设方法评价，不能只因为联用组更强就直接宣称协同。

未观察到药效时，也应先排查靶点表达、作用条件、免疫背景和暴露是否匹配。模型中的阳性或阴性结果，都应在实验边界内解释；动物肿瘤消退不能直接推导患者获益。体外与体内证据相互衔接，才便于决定继续优化分子还是调整研究体系。

七、 赛业生物如何衔接模型选型与肿瘤药效评价

开展 4-1BB 抗体体内研究时，可以围绕“靶点匹配、免疫背景、肿瘤材料和检测终点”四项需求，与赛业生物讨论模型和药效服务组合。相关业务提供不同类型研究资源，具体适配性需要结合候选分子的已有证据确认。

受体模型与双靶点资源

赛业生物 hu4-1BB（TNFRSF9）小鼠 C001604，将小鼠受体胞外域编码序列替换为人源对应序列，可作为人源受体相关研究的选型入口。[4] PD-L1×4-1BB 分子可进一步关注 B6-h4-1BB/hPDL1 小鼠 C001686 及验证资料。[5] 两类模型仍需确认分子功能与肿瘤表达，不能仅凭名称决定实验。

免疫系统人源化资源

赛业生物的免疫系统人源化资源包括 PBMC、HSC 及升级的 huHSC-C-NKG-ProF 模型。[6–7] 选型时可查看重建时点、免疫细胞组成及功能数据，并讨论供体和研究窗口。对于需要髓系或 NK 细胞参与的机制，应确认相关细胞是否达到项目所需条件。

表中为资源选型方向，不代表每种模型都已适配某一支 4-1BB 抗体。模型资料与项目验证应结合起来使用。

从模型采购到药效与机制研究

赛业生物的肿瘤药效业务涵盖肿瘤模型构建、原位成像、体内外研究及检测分析。[7] 自有实验平台的团队可重点沟通模型交付和验证资料；需要配套研究的团队，则可围绕肿瘤曲线、免疫分群和相关组织检测讨论委托方案。

方案沟通中应明确分组、取样时点、主要终点和需要的检测，避免实验完成后才发现缺少解释机制的数据。具体可开展的项目、交付内容及周期，按资源情况与方案评估确认。

带着已有数据讨论下一阶段

咨询前，可整理抗体靶点组合、种属结合及功能数据、预期触发条件、肿瘤类型和研究终点。若涉及联合治疗，还应说明拟比较的方案。这些信息有助于讨论是否先补足体外或表达验证，以及哪种体内模型更适合当前问题。

4-1BB 抗体体内评价的关键，是让分子机制、模型条件与结果解释相互支持。与赛业生物围绕这些问题制定分阶段方案，可以使模型选型和药效检测更贴近实际研发需求。

参考资料

[1] Muik A, et al. Preclinical Characterization and Phase I Trial Results of a Bispecific Antibody Targeting PD-L1 and 4-1BB (GEN1046) in Patients with Advanced Refractory Solid Tumors. Cancer Discov. 2022;12(5):1248–1265. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-1345. 查看来源

[2] Archer S, et al. CB307: A Dual Targeting Costimulatory Humabody VH Therapeutic for Treating PSMA-Positive Tumors. Clin Cancer Res. 2024;30(8):1595–1606. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-23-3052. 查看来源

[3] Improved engraftment of human peripheral blood mononuclear cells in NOG MHC double knockout mice generated using 基因编辑技术. 原始研究。 查看来源

[4] 赛业生物 hu4-1BB（TNFRSF9）小鼠 C001604 产品资料。 查看来源

[5] 赛业生物 4-1BB 人源化及双靶点模型资源介绍。 查看来源

[6] 赛业生物 免疫系统人源化小鼠模型及 huPBMC、huHSC 系列资源。 查看来源

[7] 赛业生物 肿瘤药效评价与临床前 CRO 服务。 查看来源

补充资源：huPBMC-C-NKG 模型资料。 查看来源

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