Journal for ImmunoTherapy of Cancer
肿瘤突变负荷在早期非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗中的临床价值

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该研究为早期非小细胞肺癌的免疫治疗策略提供了TMB作为潜在生物标志物的临床证据，提示在PD-L1表达低于50%的患者中，TMB可能更有效预测辅助免疫治疗的长期获益，对NSCLC个体化治疗方案的设计具有直接指导意义。

 

文献概述

本文《Clinical value of tumor mutational burden for neoadjuvant and adjuvant immune checkpoint inhibitor in early-stage non-small cell lung cancer》，发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志，系统探讨了肿瘤突变负荷（TMB）在早期非小细胞肺癌（NSCLC）新辅助和辅助免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中的预测价值。研究基于真实世界临床基因组数据库，评估TMB是否可作为病理完全缓解（pCR）和复发时间（TTR）的生物标志物，为早期阶段ICI治疗的患者分层提供了新视角。

背景知识

早期非小细胞肺癌（NSCLC）虽可手术切除，但仍有相当比例患者出现复发，亟需有效辅助治疗手段。免疫检查点抑制剂（ICI）已在晚期NSCLC中确立疗效，其应用正向早期阶段拓展。PD-L1表达和TMB是晚期NSCLC中ICI治疗的已知生物标志物，但在早期阶段的应用仍不明确。目前，PD-L1的预测效能存在局限，尤其在表达水平低于50%的患者中，缺乏有效分层工具。此外，EGFR和ALK基因组改变已成为早期NSCLC的标准检测项目，但如何整合多维度生物标志物以优化治疗决策仍是挑战。本研究的切入点在于探索是否可通过一次全面基因组谱（CGP）检测，同步获取TMB、EGFR、ALK等信息，从而指导新辅助与辅助ICI治疗的患者选择，提升治疗精准性。

 

针对非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗研究，赛业生物提供全基因组人源化小鼠模型HUGO-GT®，可精准模拟人类基因组环境，适用于肿瘤免疫治疗、基因治疗及药物临床前评估。该模型支持针对特定突变的定制服务，是研究TMB相关免疫响应机制的理想体内平台，助力从生物标志物发现到药效验证的全流程。

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研究方法与核心实验

研究基于Flatiron Health-Foundation Medicine非小细胞肺癌临床基因组数据库（FH-FMI CGDB），纳入250例I-III期NSCLC患者，分为新辅助ICI组（n=38）和辅助ICI组（n=212）。TMB通过Foundation Medicine的CGP检测平台（FoundationOne/FoundationOneCDx）评估，以≥10 mut/Mb定义为TMB-high（TMB-H）。在新辅助队列中，采用Fisher精确检验比较TMB-H与TMB-L（<10 mut/Mb）患者的病理完全缓解（pCR）率。在辅助队列中，采用Cox比例风险模型分析TMB状态对复发时间（TTR）的影响，并进行PD-L1联合分析。所有分析均通过真实世界数据链接临床与基因组信息，确保了研究的外部有效性。

关键结论与观点

• 在新辅助ICI治疗患者中，TMB-H（33.3%）相较于TMB-L（13.8%）显示出更高的pCR率，但差异未达到统计学显著性（p=0.37），提示TMB在预测初始治疗反应方面可能存在趋势但需更大样本验证。
• 在辅助ICI治疗患者中，TMB-H与更长的复发时间显著相关（HR 0.44, 95% CI 0.24–0.82, p=0.008），表明TMB是辅助免疫治疗长期获益的强有力预测因子。
• 在PD-L1表达<50%的患者中，TMB-H仍显著预测更优TTR（HR 0.30, p=0.012），说明TMB在PD-L1低表达人群中具有独立预测价值。
• 多变量模型显示，加入TMB可显著提升模型对TTR的解释能力（LRT p=0.003），且TMB-only模型的判别能力（c-statistic=0.63）优于PD-L1-only模型（0.56），联合模型达0.66，强调TMB在生物标志物组合中的核心地位。

研究意义与展望

该研究为TMB在早期NSCLC免疫治疗中的应用提供了真实世界证据，尤其支持其在辅助治疗中作为长期疗效的预测工具。对于临床转化而言，TMB可能帮助识别那些最可能从辅助ICI中获得持久缓解的患者，从而优化治疗决策，避免对低TMB患者进行不必要的长期免疫治疗及其相关毒性。此外，研究支持将全面基因组谱（CGP）检测整合至早期NSCLC的常规诊疗路径，实现多生物标志物同步评估，提升组织利用效率。

 

为加速肺癌免疫治疗研究，赛业生物提供免疫系统人源化小鼠模型，支持PBMC和HSC移植，可重建人类免疫系统，适用于评估免疫检查点抑制剂、CAR-T/NK细胞疗法等。该模型能够真实模拟人体免疫微环境，是研究TMB与免疫响应关系、筛选高效ICI方案的理想体内工具。

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结语

本研究揭示了肿瘤突变负荷（TMB）在早期非小细胞肺癌（NSCLC）免疫检查点抑制剂治疗中的重要临床价值。尽管在新辅助治疗中TMB与病理完全缓解的关联未达显著性，但在辅助治疗中，TMB-high患者显著延长了复发时间，尤其在PD-L1低表达亚组中表现突出。这提示TMB不仅是晚期NSCLC的疗效标志物，也可能成为早期阶段辅助免疫治疗的优选生物标志物。结合EGFR和ALK等驱动基因检测，TMB的纳入有望实现更精准的患者分层，指导个体化免疫治疗策略。未来临床试验应前瞻性验证TMB的截断值及其在多模态治疗中的整合应用，推动早期NSCLC向精准免疫治疗时代迈进。该研究为构建以分子特征为基础的早期肺癌照护体系奠定了重要基石。

 

Julia C F Quintanilha, Gerald Li, Ryon P Graf, Jerry Mitchell, and Richard SP Huang. Clinical value of tumor mutational burden for neoadjuvant and adjuvant immune checkpoint inhibitor in early-stage non-small cell lung cancer. Journal for Immunotherapy of Cancer.