Journal of Hematology & Oncology
体内CAR-T细胞治疗的递送系统创新与自身免疫疾病应用

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该研究系统总结了新型非病毒递送平台在实现靶向T细胞工程化中的突破，为B细胞恶性肿瘤和系统性红斑狼疮的精准免疫治疗策略提供了关键技术支持。

 

文献概述

本文《In vivo CAR-T cell therapy: latest updates from 2025 ASH annual meeting》，发表于《Journal of Hematology & Oncology》杂志，系统探讨了2025年ASH年会上关于体内CAR-T细胞治疗的最新进展，重点聚焦递送系统的科技创新及其在血液系统恶性肿瘤和自身免疫疾病中的拓展应用。研究回顾了包括慢病毒载体、脂质纳米颗粒（LNP）、环状RNA及聚合物载体在内的多种递送平台，评估其在靶向性、转导效率和安全性方面的表现，并整合临床前与初步临床数据，展现了该领域从概念验证向临床转化的加速进程。

背景知识

1. 该研究解决的系统性红斑狼疮和B细胞恶性肿瘤痛点。传统体外CAR-T疗法受限于制造周期长、成本高、需淋巴清除预处理及T细胞功能耗竭等问题，尤其在自身免疫病中长期免疫抑制风险显著。而系统性红斑狼疮患者常伴随多线治疗失败，亟需可调控、可逆的免疫重置策略。
2. 目前CD19的研究瓶颈。尽管CD19是B细胞谱系的理想靶点，但传统靶向疗法如利妥昔单抗难以实现持久B细胞清除，且不伴随自身抗体滴度下降；而病毒载体存在预存免疫和插入突变风险，非病毒系统则面临递送效率与持续表达的平衡难题。
3. 选题切入点。通过开发靶向CD8⁺ T细胞的LNP递送系统，实现体内直接重编程，避免体外操作；利用circRNA高稳定性实现短暂但高效CAR表达，契合自身免疫病“免疫重置”需求，避免长期B细胞缺失带来的感染风险。此策略精准对接未满足的临床需求。

 

针对系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病的机制研究与药效评价，赛业生物提供多种基因编辑和药物诱导的SLE小鼠模型，包括B6.MRL-Faslpr/J等经典品系，并支持定制化人源化模型构建。结合免疫系统人源化小鼠平台，可用于评估CAR-T、生物制剂等新型疗法在体内的免疫重建与疾病干预效果，助力从靶点发现到临床前验证的全流程研究。

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研究方法与核心实验

作者整合2025年ASH会议多项研究，系统分析了不同递送平台在人源化小鼠、免疫缺陷小鼠及非人灵长类（NHP）模型中的表现。关键实验包括：使用CLAMP技术构建靶向LNP，实现mRNA在T细胞中的高效转染；采用CD8特异性VHH抗体修饰的LNP递送CAR-mRNA，在CD34⁺人源化小鼠中实现特异性T细胞工程化；利用circRNA-LNP平台在狼疮人源化模型中评估B细胞清除与抗-dsDNA抗体变化；并在NHP中验证多组织B细胞清除效率及安全性。

关键结论与观点

• 工程化慢病毒载体通过cocal-G突变与CD7靶向实现T细胞特异性转导，在人源化小鼠中诱导骨髓瘤消退，提示其在多发性骨髓瘤治疗中的潜力。
• CLAMP-LNP递送CD19-CAR-mRNA在NOG小鼠中单次0.01 mg/kg剂量即可实现>95% B细胞清除，转导效率高且脱靶摄取<3%，支持其作为可扩展、无需淋巴清除的治疗平台。
• CD8靶向LNP在NHP中实现骨髓、脾脏和淋巴结深度B细胞耗竭，且B细胞恢复以幼稚表型为主，提示免疫系统重建而非永久破坏，对自身免疫疾病具有重要转化价值。
• circRNA-LNP平台在SLE模型中实现完全B细胞清除并显著降低抗-dsDNA抗体滴度，优于利妥昔单抗，且疗效可逆，支持其作为“免疫重置”工具。
• 首例in vivo CAR-T临床试验（NCT06801119）在难治性SLE患者中证实安全有效，无≥3级CRS或ICANS，为该策略提供临床概念验证。

研究意义与展望

该研究推动了CAR-T疗法从肿瘤治疗向慢性自身免疫病管理的范式转移。通过非病毒递送实现短暂、可调控的CAR表达，不仅降低长期毒性，还赋予“免疫重置”的治疗新维度，对药物开发路径具有深远影响。

在临床监测层面，需建立CAR-T扩增动力学、B细胞亚群重建时序及自身抗体动态监测体系，以优化给药时机与再治疗策略。此外，靶向Treg或Breg细胞的体内CAR工程可能进一步拓展至耐受诱导。

在疾病建模方面，人源化SLE小鼠与NHP模型的联合验证凸显其在预测临床疗效与安全性中的关键作用，未来应加强多器官B细胞生态位的模拟与评估。

 

为加速CAR-T等细胞治疗策略的临床前验证，赛业生物提供免疫缺陷小鼠模型（如C-NKG）及人源化模型构建服务，支持PDX/CDX肿瘤模型植入与药效评价。结合大小鼠病理分析、流式细胞术和分子检测等下游服务，可全面评估治疗后组织病理变化、免疫细胞浸润及分子标志物表达，为体内CAR-T疗法的安全性和有效性提供多维度数据支持。

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结语

本研究系统总结了体内CAR-T细胞治疗在递送技术与适应症拓展方面的重大突破，标志着该领域正从复杂体外制造迈向“即用型”体内重编程的新时代。通过靶向CD8⁺ T细胞的LNP递送系统，结合circRNA等高稳定性载体，实现了高效、短暂且可重复的CAR表达，不仅克服了传统CAR-T的制造瓶颈，更在难治性系统性红斑狼疮患者中展现出安全有效的临床前景。这一“免疫重置”策略为B细胞介导的自身免疫病提供了全新的治疗逻辑，避免了长期免疫抑制的代价。从实验室到临床，该技术依赖于精准的动物模型验证，如人源化免疫系统小鼠与NHP药效学研究，为后续IND申报奠定坚实基础。未来，优化靶向配体、调控CAR表达时长及拓展至其他免疫细胞类型（如CAR-巨噬细胞），将有望进一步拓宽其在自身免疫疾病照护体系中的基石作用，重塑慢性免疫病的治疗格局。

 

Pan Gao, Jun Liu, Jun Ma, Hengrui Ma, and Ya Zhang. In vivo CAR-T cell therapy: latest updates from 2025 ASH annual meeting. Journal of Hematology & Oncology.