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Ttr-KO 基因敲除小鼠
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基本信息
基因研究概述
质控标准
基因
基因全称
transthyretin
基因别称
prealbumin
染色体号
Chr 18 (Mouse)
NCBI ID
转录本 ID
NCBI: NM_013697.5 | Ensembl: ENSMUST00000075312
修饰方式
全身性基因敲除
靶向范围
Exon 2
敲除长度
~0.3 kb
品系说明
该品系是基于策略设计时的数据库信息制作而成，建议您在购买前查询最新的数据库和相关文献，以获取最准确的表型信息。
表型提示
MGI:98865Homozygous mutation of this gene results in decreased circulating thyroxine, triiodothyronine, and retinol levels.
Transthyretin（TTR）是一种主要由肝脏合成的四聚体蛋白，并分泌到血浆中。TTR分子可以发生错误折叠并形成淀粉样原纤维，这些原纤维可以沉积在心脏和周围神经中，导致淀粉样TTR（ATTR）淀粉样变性。ATTR淀粉样变性可能是由TTR基因的基因变异或与年龄相关联的现象引起的。ATTR淀粉样变性是一种致命的疾病，其特点是淀粉样原纤维在组织中积聚，导致心脏病变和周围神经病变。
为了治疗ATTR淀粉样变性，研究人员提出了多种策略。其中，阻断肝脏中的TTR合成、稳定TTR四聚体或破坏TTR原纤维是几种主要的策略。小干扰RNA（siRNA）或反义寡核苷酸（ASO）技术在阻断人类肝脏中的TTR表达方面显示出很高的效果。例如，siRNA药物patisiran和ASO药物inotersen已被批准用于治疗ATTR变异多发性神经病，无论ATTR心肌病的存在和严重程度如何。初步数据显示，与仅导致ATTR变异多发性神经病和并发ATTR心肌病的疾病稳定相比，patisiran治疗可改善ATTR变异多发性神经病和并发ATTR心肌病患者的的心脏表型，并且该药物正在ATTR心肌病患者中进行III期临床试验。此外，正在进行中的III期临床试验将评估另一种siRNA，vutrisiran，以及一种新型ASO配方，eplontersen，在ATTR变异多发性神经病或ATTR心肌病患者中的应用[1]。
除了RNA干扰技术，TTR动力学稳定剂也是一种治疗ATTR淀粉样变性的新方法。TTR动力学稳定剂可以稳定TTR四聚体，防止其发生错误折叠和形成淀粉样原纤维。例如，TTR动力学稳定剂tafamidis已成为欧盟批准的第一种治疗ATTR家族性淀粉样多发性神经病（TTR-FAP）的药物。TTR动力学稳定剂tafamidis和diflunisal的疗效、安全性和耐受性已在关键的III期临床试验中得到验证。目前，TTR基因沉默技术，如RNA干扰和ASO，正在不同的疾病阶段进行III期临床试验[2]。
ATTR淀粉样变性是一种由TTR基因突变引起的遗传性疾病，表现为淀粉样原纤维在组织中积聚。TTR基因突变导致TTR蛋白发生错误折叠并形成淀粉样原纤维，这些原纤维可以沉积在心脏和周围神经中，导致心脏病变和周围神经病变。近年来，随着新的治疗方法的开发，ATTR淀粉样变性的治疗已经取得了显著的进展。TTR动力学稳定剂和TTR基因沉默药物可以预防疾病进展，而单克隆抗体可以靶向淀粉样原纤维，目前正在开发中。早期治疗对于改善患者的功能预后非常重要[3]。
对于遗传性ATTR淀粉样变性患者，肝移植是一种有效的治疗方法。然而，患者在接受肝移植后，野生型ATTR淀粉样原纤维的沉积可能导致疾病进展。因此，对于接受肝移植的遗传性ATTR淀粉样变性患者，TTR基因沉默疗法可能是一种新的治疗选择。一项研究表明，在接受肝移植的遗传性ATTR淀粉样变性患者中，使用TTR基因沉默疗法可以稳定或改善神经病变，但需要密切监测肾脏、肝脏和骨髓功能，因为可能发生并发症。进一步的研究需要确定该疗法的有效性和安全性[4]。
CRISPR-Cas9是一种新的基因编辑技术，可以用于治疗ATTR淀粉样变性。NTLA-2001是一种体内基因编辑治疗药物，旨在通过敲除TTR基因来减少血清中TTR的浓度。一项研究表明，在接受NTLA-2001治疗的ATTR淀粉样变性患者中，血清TTR水平显著降低，并且在4-6个月内保持稳定。该研究还表明，NTLA-2001在降低血清TTR水平方面具有良好的安全性和耐受性，为心脏ATTR淀粉样变性的治疗提供了一种新的策略。然而，需要进一步研究NTLA-2001的长期安全性和有效性，以及显著降低TTR水平对患者临床结局的影响[5]。
ATTR-FAP是一种由TTR基因突变引起的遗传性疾病，表现为淀粉样原纤维在组织中积聚。该病在流行区表现为长度依赖性小纤维神经病变，而在非流行区，其临床表现可能高度变异。基因检测对于诊断ATTR-FAP至关重要。近年来，随着新的治疗方法的开发，ATTR-FAP的治疗已经取得了显著的进展。TTR动力学稳定剂和TTR基因沉默药物可以预防疾病进展，而早期治疗对于改善患者的功能预后非常重要[6]。
一些TTR基因变异是非淀粉样原纤维的。例如，c.76G>A和c.337-18G>C TTR基因变异与特发性小纤维神经病变（SFN）无关。在一项回顾性研究中，研究人员分析了两个队列中TTR基因测序数据，一个队列是满足严格定义的SFN患者，另一个队列是因非神经系统疾病而接受检查的患者。结果显示，c.76G>A和c.337-18G>C TTR基因变异在SFN患者和对照组中的等位基因频率没有统计学差异。因此，c.76G>A和c.337-18G>C TTR基因变异与SFN无关[7]。
TTR基因突变与运动神经元疾病（MND）的关联尚未得到证实。然而，一项研究表明，在三个无症状的pVal50Met TTR基因携带者中发现了运动神经元疾病。这些患者具有散发性运动神经元疾病的临床表现，并且没有ATTR淀粉样变性的症状。该研究结果表明，TTR基因突变可能与运动神经元疾病的发生有关，需要进一步研究证实[8]。
ATTR心脏淀粉样变性是一种被低估的心力衰竭（HF）的原因。TTR淀粉样变性可以是遗传性的，由TTR基因（ATTRv）的变异引起，或由野生型TTR蛋白（ATTRwt）的沉积引起。如果未得到治疗，ATTR心脏淀粉样变性可能导致高死亡率。一项研究表明，一个患有遗传性TTR淀粉样变性和混合表型（心脏和神经病变）的患者在接受多模式影像学评估后，早期诊断和治疗可能有助于改善患者的预后[9]。
无症状的TTR基因携带者在发展为ATTR淀粉样变性方面存在风险。一项研究分析了无症状的TTR基因携带者在THAOS研究中的发展情况。结果显示，在740名无症状的TTR基因携带者中，有268名（36.2%）在登记后的中位数为2.2年后发展为ATTR淀粉样变性。最常见的首发症状是感觉神经病变（49.5%）和自主神经病变（37.3%）。大多数患者在早期表现为以神经病变为主的表型。因此，对于有风险的TTR基因携带者进行早期识别和密切监测对于及时治疗至关重要[10]。
综上所述，TTR基因在ATTR淀粉样变性的发生和发展中起着重要作用。TTR基因突变导致TTR蛋白发生错误折叠和形成淀粉样原纤维，导致心脏病变和周围神经病变。近年来，随着新的治疗方法的开发，ATTR淀粉样变性的治疗已经取得了显著的进展。TTR动力学稳定剂和TTR基因沉默药物可以预防疾病进展，而单克隆抗体可以靶向淀粉样原纤维，目前正在开发中。此外，对于有风险的TTR基因携带者进行早期识别和密切监测对于及时治疗至关重要。未来需要进一步研究新的治疗方法，以改善ATTR淀粉样变性患者的预后。
参考文献：
1. Aimo, Alberto, Castiglione, Vincenzo, Rapezzi, Claudio, Passino, Claudio, Emdin, Michele. 2022. RNA-targeting and gene editing therapies for transthyretin amyloidosis. In Nature reviews. Cardiology, 19, 655-667. doi:10.1038/s41569-022-00683-z. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35322226/
2. Adams, David, Cauquil, Cecile, Labeyrie, Céline, Algalarrondo, Vincent, Théaudin, Marie. 2016. TTR kinetic stabilizers and TTR gene silencing: a new era in therapy for familial amyloidotic polyneuropathies. In Expert opinion on pharmacotherapy, 17, 791-802. doi:10.1517/14656566.2016.1145664. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26800456/
3. Ueda, Mitsuharu. 2022. Transthyretin: Its function and amyloid formation. In Neurochemistry international, 155, 105313. doi:10.1016/j.neuint.2022.105313. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35218869/
4. Moshe-Lilie, Orly, Dimitrova, Diana, Heitner, Stephen B, Gertz, Morie A, Karam, Chafic. 2020. TTR gene silencing therapy in post liver transplant hereditary ATTR amyloidosis patients. In Amyloid : the international journal of experimental and clinical investigation : the official journal of the International Society of Amyloidosis, 27, 250-253. doi:10.1080/13506129.2020.1784134. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32578459/
5. Kotit, Susy. 2023. Lessons from the first-in-human in vivo CRISPR/Cas9 editing of the TTR gene by NTLA-2001 trial in patients with transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy. In Global cardiology science & practice, 2023, e202304. doi:10.21542/gcsp.2023.4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37928601/
6. Çakar, Arman, Durmuş-Tekçe, Hacer, Parman, Yeşim. 2019. Familial Amyloid Polyneuropathy. In Noro psikiyatri arsivi, 56, 150-156. doi:10.29399/npa.23502. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31223250/
7. Konecki, Céline, Francou, Bruno, Chappell, Kenneth, Echaniz-Laguna, Andoni, Labeyrie, Céline. 2024. Nonamyloidogenic TTR gene variants c.76G>A and c.337-18G>C are not associated with idiopathic small-fiber neuropathy. In European journal of neurology, 31, e16461. doi:10.1111/ene.16461. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39230471/
8. Santos Silva, Cláudia, Oliveira Santos, Miguel, Gromicho, Marta, Conceição, Isabel, de Carvalho, Mamede. 2022. Motor neuron disease in three asymptomatic pVal50Met TTR gene carriers. In Amyotrophic lateral sclerosis & frontotemporal degeneration, 23, 627-629. doi:10.1080/21678421.2022.2029899. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35142241/
9. Tomoaia, Raluca, Beyer, Ruxandra, Manole, Simona, Minciună, Ioan Alexandru, Pop, Dana. 2021. Transthyretin cardiac amyloidosis. In Medicine and pharmacy reports, 94, S11-S14. doi:10.15386/mpr-2219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34527900/
10. Coelho, Teresa, Conceição, Isabel, Waddington-Cruz, Márcia, Chapman, Doug, Amass, Leslie. 2022. A natural history analysis of asymptomatic TTR gene carriers as they develop symptomatic transthyretin amyloidosis in the Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey (THAOS). In Amyloid : the international journal of experimental and clinical investigation : the official journal of the International Society of Amyloidosis, 29, 228-236. doi:10.1080/13506129.2022.2070470. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35730447/
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