American Journal of Hematology
Selinexor与Venetoclax联合治疗复发或难治性急性髓系白血病

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该研究为R/R AML中克服Venetoclax耐药提供了新的联合策略，提示XPO1抑制剂与BCL2抑制剂协同作用可能成为后续临床试验设计的重要参考。

 

文献概述

本文《Selinexor and Venetoclax Combination in Patients With Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia》，发表于《American Journal of Hematology》杂志，系统探讨了选择性XPO1抑制剂selinexor（SEL）与BCL2抑制剂venetoclax（VEN）在复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）患者中的安全性和初步疗效。研究基于前期的体外协同作用证据，旨在评估该组合在 heavily pretreated 患群中的可行性与活性。

背景知识

急性髓系白血病（AML）患者在经历一线治疗失败后，预后极差，尤其是对Venetoclax耐药的患者群体，中位生存期显著缩短。目前Venetoclax在R/R AML中的应用受限于其短暂的缓解持续时间和高发的耐药现象，耐药机制主要包括TP53突变、RAS通路激活以及抗凋亡蛋白MCL1的上调。因此，如何有效克服MCL1介导的耐药成为当前研究的关键瓶颈。

研究表明，XPO1介导的核质运输在AML中异常活跃，其抑制可导致肿瘤抑制蛋白如p53在核内积累，同时抑制致癌蛋白如MCL1的翻译。Preclinically，Selinexor（SEL）可通过下调MCL1增强Venetoclax的促凋亡效应，提示其在VEN耐药背景下的潜在价值。本研究正是基于这一机制切入点，探索SEL与VEN联合在R/R AML中的临床转化潜力，填补了该联合方案在人体试验中的空白。

 

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研究方法与核心实验

该研究为一项研究者发起的、多中心、开放标签的Ib期临床试验（NCT03955783），纳入19例成人R/R AML患者，中位年龄67.2岁，既往接受过中位3线治疗，42%曾接受过allo-HSCT，42%有Venetoclax暴露史。采用“3+3”剂量递增设计，评估SEL（60、80、100 mg）每周口服联合VEN每日400 mg（含初始爬坡）。主要终点为安全性及推荐II期剂量（RP2D），次要终点包括总缓解率（ORR）、无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。疗效评估依据IWG2003和ELN2022标准，通过连续骨髓穿刺进行。

关键结论与观点

• SEL 80 mg/周联合VEN 400 mg/天被确定为RP2D，未观察到剂量限制性毒性，表明该组合在R/R AML患者中具有可管理的安全性，支持进一步临床探索。
• 总体ORR为21%（2例CR），其中1例曾接受allo-HSCT，另1例有Venetoclax暴露史，提示该组合可能对VEN耐药或移植后复发的高危患者仍具活性，值得在更大队列中验证。
• ≥3级治疗相关不良事件以血液学毒性为主，包括贫血（39%）、中性粒细胞减少（33%）、发热性中性粒细胞减少（28%）和血小板减少（28%），非血液学毒性多为1–2级，提示需加强支持治疗和感染防控。
• 中位EFS为2.4个月，中位OS为6.4个月，尽管较历史对照无显著改善，但存在个别持久缓解病例（CR持续7和9.1个月），提示可能存在特定分子亚群获益，需生物标志物驱动的后续研究。
• Preclinical机制支持XPO1抑制可下调MCL1并增强p53活性，从而协同Venetoclax诱导凋亡，为克服MCL1介导的耐药提供了理论依据，未来应结合分子谱分析以识别潜在应答者。

研究意义与展望

该研究首次在人体中验证了XPO1抑制剂与BCL2抑制剂联合的可行性，尽管生存获益有限，但为VEN耐药AML提供了新的治疗方向。其临床转化价值在于为后续II期试验奠定了剂量和安全性基础，并提示需更精准的患者筛选策略。

未来研究应结合基因组学和转录组学分析，探索如splicing factor mutations或menin-dependent亚型是否对SEL-VEN更敏感。此外，第二代XPO1抑制剂Eltanexor正在临床开发中，可能提供更优的治疗指数，值得在VEN耐药队列中进一步评估。

 

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结语

本研究揭示了Selinexor与Venetoclax联合在复发或难治性AML患者中的初步临床活性，尤其在Venetoclax暴露后或移植后复发的患者中观察到持久缓解，提示该组合可能部分克服现有耐药机制。尽管总体生存仍不理想，但为后续靶向XPO1通路的联合策略提供了关键的临床概念验证。从实验室到临床，该研究强调了核质运输调控在AML治疗中的重要性，支持进一步探索基于MCL1或p53状态的生物标志物驱动试验。未来应聚焦于优化XPO1抑制剂的选择（如Eltanexor）和联合方案的耐受性，以提升在高危AML人群中的治疗指数。该工作为构建更有效的VEN耐药AML治疗体系奠定了基石，推动了从机制研究到精准干预的转化进程。

 

Somedeb Ball, Farrukh T Awan, Ben K Tomlinson, Michael T Byrne, and Michael R Savona. Selinexor and Venetoclax Combination in Patients With Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia. American Journal of Hematology.