Journal for Immunotherapy of Cancer
靶向非酶活性Rnaseh2c抑制增殖型巨噬细胞驱动的免疫抑制与肝癌进展
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该研究揭示了Rnaseh2c在肿瘤相关巨噬细胞中的非酶促转录调控功能，为肝细胞癌的免疫治疗提供了全新干预节点，提示靶向CCL2/CCR2轴或可重振耗竭T细胞功能。
文献概述
本文《Non-enzymatic Rnaseh2c orchestrates proliferating macrophage-driven immunosuppression and HCC progression via Cdk9 proliferation axis and CCL2/CCR2-mediated CD8+ Tex infiltration: a novel therapeutic paradigm with “Rnaseh2c-In1” inhibitor》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，系统探讨了肝细胞癌（HCC）微环境中一类新型增殖型巨噬细胞（Prolif Ms）的分子调控机制及其促癌作用。研究整合单细胞测序、CUT&Tag、分子动力学模拟等多组学技术，揭示了Rnaseh2c作为关键转录因子驱动巨噬细胞增殖并促进免疫抑制微环境形成。作者进一步开发了特异性小分子抑制剂Rnaseh2c-In1，显著抑制肿瘤生长，为HCC免疫治疗提供了全新策略。背景知识
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其肿瘤微环境（TME）高度免疫抑制，是免疫治疗响应率低的核心障碍。TAMs（肿瘤相关巨噬细胞）在HCC中富集，传统M1/M2分类难以解释其功能异质性，尤其是一些具有自我增殖能力的巨噬细胞亚群，其来源与调控机制尚不明确。目前，CD8+ T细胞耗竭（Tex）被认为是T细胞功能障碍的标志，而CCL2/CCR2轴被广泛认为是单核细胞招募的关键通路，但其在T细胞耗竭中的作用仍待深入解析。研究瓶颈在于缺乏对特定巨噬细胞亚群的精准靶向手段，尤其是那些兼具增殖能力与免疫抑制功能的亚群。本研究的切入点在于利用scRNA-seq识别出一类高表达增殖标志物（如Cdk1、Mki67）但不表达经典M1/M2标记的巨噬细胞亚群——Prolif Ms，并探索其上游调控因子。通过系统分析，作者锁定Rnaseh2c，一个传统上被认为参与核酸代谢的酶，但其在免疫细胞中的非酶功能尚属未知。这一发现挑战了对Rnaseh2c的传统认知，提出其作为转录调控因子的新功能，为靶向巨噬细胞重编程提供了新思路。
研究方法与核心实验
作者首先构建了小鼠HCC皮下与原位模型，通过磁珠分选CD45+免疫细胞进行scRNA-seq，鉴定出Prolif Ms亚群。随后结合CUT&Tag、bulk RNA-seq、多重免疫荧光与流式细胞术验证其表型与功能。为探索调控机制，使用SCENIC分析推断转录因子网络，结合伪时序分析与基因敲除模型（Rnaseh2cCKO）验证Rnaseh2c的功能。通过分子对接与MD模拟筛选并验证小分子抑制剂Rnaseh2c-In1的结合稳定性与药效。动物实验中，通过过表达、敲除、抑制剂干预等手段系统评估肿瘤生长、免疫细胞浸润与生存预后。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为药物开发提供了全新靶点Rnaseh2c，其非酶功能可被小分子精准干预，避免影响其核酸代谢功能，降低脱靶毒性。Rnaseh2c-In1的开发路径展示了从靶点发现到先导化合物优化的完整流程，为其他“非经典”功能蛋白的靶向治疗提供范式。
在临床监测方面，Rnaseh2c表达水平与HCC患者预后显著相关，且与免疫检查点分子表达正相关，提示其可作为潜在生物标志物用于预测免疫治疗耐药性。检测肿瘤组织或血清中CCL2水平可能反映Prolif Ms活性，辅助患者分层。
在疾病建模上，该研究强调需构建更精准的免疫系统人源化模型以研究人类巨噬细胞异质性。利用基因敲除小鼠或条件性敲除模型可进一步解析Rnaseh2c在不同细胞类型中的作用。结合HCC患者来源类器官与免疫细胞共培养系统，可测试Rnaseh2c-In1的个体化疗效，推动精准免疫治疗发展。
结语
本研究系统揭示了Rnaseh2c在肝细胞癌微环境中的非酶促转录调控功能，驱动增殖型巨噬细胞（Prolif Ms）扩增并促进CD8+ T细胞耗竭，形成免疫抑制网络。这一发现不仅拓展了对TAMs异质性的认知，更提出了Rnaseh2c作为连接先天免疫与适应性免疫的关键节点。开发的小分子抑制剂Rnaseh2c-In1在动物模型中展现出显著抗肿瘤活性，且毒性低，具备良好的转化前景。从实验室到临床，该研究为HCC患者提供了新的治疗策略与生物标志物，有望改善当前免疫治疗响应率低的困境。未来研究应聚焦于Rnaseh2c-In1的临床前毒理与药代优化，并探索其联合PD-1/PD-L1抑制剂的协同效应。同时，开发针对Rnaseh2c的PET探针或液体活检检测方法，将有助于实现治疗过程的动态监测。该工作为肝细胞癌的免疫治疗体系奠定了新基石，推动精准医学向更深层次发展。
