Journal for ImmunoTherapy of Cancer
联合放疗与双重免疫检查点抑制在PD-L1低表达NSCLC中的挽救治疗

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该研究为抗PD-1治疗失败的NSCLC患者提供了新的挽救策略，提示CTLA4与PD-1双免疫联合放疗可能克服免疫耐药，为后续临床试验设计提供了关键依据。

 

文献概述

本文《Rescue by radiotherapy and anti-CTLA4/PD-1 after failure of anti-PD-1 therapy in patients with metastatic NSCLC: the phase II RECLAIM trial》，发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志，系统探讨了在转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，当一线抗PD-1治疗失败后，采用亚致死剂量放疗联合伊匹单抗（CTLA4抑制剂）与纳武单抗（PD-1抑制剂）的挽救治疗策略。研究聚焦于PD-L1低表达或阴性人群，填补了当前缺乏有效二线免疫再挑战方案的临床空白。研究通过前瞻性II期试验设计，评估了该三联疗法的疗效与安全性，并结合外周血免疫动态监测探索潜在响应预测标志物。

背景知识

1. NSCLC是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，约70%的患者在确诊时已为晚期或转移性。尽管一线PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗显著改善了部分患者预后，但PD-L1低表达或阴性患者响应率有限，且多数患者最终进展。2. 目前，抗PD-1治疗失败后的标准二线治疗为单药化疗，总体响应率仅为7–11%，且生存获益有限，存在显著未满足的临床需求。3. 研究瓶颈在于如何重新激活免疫系统以克服免疫耐药。放疗被认为可通过诱导免疫原性细胞死亡、释放肿瘤抗原并激活cGAS-STING通路，增强肿瘤微环境的免疫原性。而CTLA4抑制剂可增强T细胞启动与活化，与PD-1抑制形成互补机制。因此，联合放疗与双重检查点抑制成为潜在的协同策略。本研究正是基于此机制假设，探索三联疗法在真实世界难治人群中的可行性。

 

针对非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫治疗研究，赛业生物提供全人源化抗体小鼠模型HUGO-Ab®，可用于开发高亲和力、低免疫原性的抗PD-1和抗CTLA4抗体。该模型支持动物免疫、细胞融合、杂交瘤筛选及功能验证，助力新药发现与机制研究，适用于肿瘤免疫治疗领域。

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研究方法与核心实验

作者在一项单中心、单臂II期临床试验（RECLAIM）中纳入了31例转移性NSCLC患者，均在一线抗PD-1治疗后进展，且肿瘤PD-L1表达<50%。治疗方案为：伊匹单抗（1mg/kg Q6W）联合纳武单抗（240mg Q2W）及亚致死剂量放疗（3×8 Gy）于1–4个病灶。放疗在治疗第8、10、12天实施，旨在引发局部免疫激活并系统性增强疗效。主要终点为6周和12周的客观缓解率（ORR）与疾病控制率（DCR），并评估安全性。关键疗效评估基于非照射病灶的RECIST 1.1标准，避免放疗局部效应干扰。此外，研究收集了基线及治疗过程中的外周血单个核细胞（PBMC）和肿瘤组织，用于免疫表型分析。

关键结论与观点

• 在ITT人群中，6周和12周的ORR分别为7%和10%，最佳总缓解率达29%，表明三联疗法可诱导部分难治性NSCLC患者产生深度响应。[数据发现] + [对后续 实验方向 的指导意义]
• DCR在6周达58%，提示早期疾病控制效果显著，支持该方案作为挽救治疗的潜力。[数据发现] + [对后续 实验方向 的指导意义]
• 总生存（OS）显著与最佳缓解相关：完全/部分缓解者中位OS为22.5个月，稳定疾病为13.5个月，而进展者仅为3.1个月（p<0.001），提示早期响应可预测长期生存获益。[数据发现] + [对后续 实验方向 的指导意义]
• 所有患者均发生治疗相关不良事件（TRAE），26%出现3级事件，无4–5级TRAE，免疫相关不良事件（irAE）导致16%患者停药，整体安全性可控。[数据发现] + [对后续 实验方向 的指导意义]
• 外周血免疫监测显示，响应者在治疗早期（第8天）即出现显著的T细胞激活，表现为CD4+和CD8+记忆T细胞的增殖（Ki67）和活化（HLA-DR）增强，提示系统性免疫再激活是响应的关键机制。[数据发现] + [对后续 实验方向 的指导意义]
• 基线肿瘤组织中IDO1表达在响应者中显著更高，提示免疫抑制微环境可能更易被CTLA4/PD-1双阻断逆转。[数据发现] + [对后续 实验方向 的指导意义]

研究意义与展望

该研究为药物开发提供了重要概念验证：在PD-L1低表达NSCLC中，放疗可作为“免疫佐剂”，增强双重检查点抑制的抗肿瘤活性。未来应探索优化放疗时机（如提前于免疫治疗）、剂量与病灶选择，以最大化远端效应（abscopal effect）。

从临床监测角度看，外周血T细胞动态变化（如CD39、HLA-DR表达）可能作为早期预测生物标志物，有助于识别潜在响应者，避免无效治疗。此外，基线CRP、NLR和白蛋白水平与预后相关，提示系统性炎症状态是影响疗效的重要因素。

在疾病建模方面，该研究支持建立更贴近临床耐药场景的动物模型，例如在PD-1抑制剂耐药的人源化小鼠模型中测试三联疗法，以深入解析机制并筛选增效组合。

 

为研究NSCLC免疫治疗耐药机制及评估新疗法，赛业提供免疫系统人源化小鼠模型，如huHSC-C-NKG-ProF，可重建人类T、B、NK及髓系细胞。该模型适用于PD-1/CTLA4抑制剂联合放疗等多模态治疗的药效评价，支持肿瘤生长监测、免疫细胞浸润分析及生物标志物研究，助力临床前转化研究。

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结语

本研究确立了放疗联合CTLA4与PD-1双重免疫治疗作为抗PD-1失败后PD-L1低表达NSCLC患者的一种可行且具有抗肿瘤活性的挽救策略。其29%的最佳缓解率显著优于历史化疗数据，且安全性可控。机制上，研究揭示了早期T细胞激活与系统性免疫重塑是响应的核心特征，为后续研究提供了关键生物标志物线索。从实验室到临床，该方案代表了克服免疫治疗耐药的重要一步，尤其为缺乏有效二线选择的患者提供了新希望。未来需通过随机对照试验验证疗效，并进一步优化患者选择标准与治疗时序，推动该多模态策略进入常规临床实践，从而重塑NSCLC的照护体系。

 

Ezgi B Ulas, Nora D Purcell, Ilias Houda, Famke L Schneiders, and Idris Bahce. Rescue by radiotherapy and anti-CTLA4/PD-1 after failure of anti-PD-1 therapy in patients with metastatic NSCLC: the phase II RECLAIM trial. Journal for Immunotherapy of Cancer.