Journal for Immunotherapy of Cancer
肿瘤浸润淋巴细胞治疗后免疫检查点抑制剂在不可切除黑色素瘤中的疗效与安全性

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该研究为TIL治疗耐药后黑色素瘤患者的后续治疗策略提供了关键临床证据，提示在设计新型联合或序贯疗法时需优先探索非交叉耐药的免疫检查点靶点。

 

文献概述

本文《Immune checkpoint inhibitor therapy after tumor-infiltrating lymphocytes in unresectable melanoma》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，系统探讨了在抗PD-1治疗耐药的晚期黑色素瘤患者中，接受肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗进展后，再次使用免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效与安全性。研究通过多中心回顾性队列分析，填补了TIL后线治疗选择的证据空白，揭示了ICI再挑战的有限应答率与安全谱。该研究为未来针对TIL耐药黑色素瘤的干预策略设计提供了重要参考依据。

背景知识

晚期黑色素瘤患者在抗-PD-1抗体治疗失败后，TIL疗法已成为一种有效选择，然而仍有大量患者在TIL治疗后出现疾病进展。此时，临床面临重大决策困境：是否应再次使用ICI？理论上，TIL输注可能增强肿瘤微环境中T细胞的浸润与功能，从而“重新激活”被抑制的免疫应答，使患者对ICI再挑战产生响应。然而，TIL治疗前的淋巴清除化疗可能导致长期淋巴细胞减少，削弱ICI的疗效。此外，TIL本身可能已包含耗竭表型的T细胞，限制其对免疫检查点阻断的响应。目前，关于TIL后ICI再挑战的临床数据极为有限，缺乏系统性评估。本研究正是在此背景下，试图明确ICI在TIL进展后的实际疗效与毒性特征，为后续治疗路径提供循证支持。

 

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研究方法与核心实验

研究纳入来自14个国际中心的133例在TIL治疗进展后接受ICI再挑战的不可切除黑色素瘤患者，构成疗效队列（Efficacy Cohort），另有5例仅用于安全性分析，形成总安全队列（n=138）。研究采用回顾性设计，收集患者基线特征、TIL前治疗史、ICI再挑战方案及疗效和毒性数据。主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR），依据RECIST 1.1标准；次要终点包括疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和黑色素瘤特异性生存期（MSS）。安全性通过不良事件（AE）发生率评估，特别是是否出现先前ICI相关毒性复发。统计分析采用Kaplan-Meier方法估算生存数据，并计算95%置信区间。该多中心队列设计增强了结果的外部效度，为真实世界临床实践提供了有力证据。

关键结论与观点

• 在133例可评估患者中，ICI再挑战的ORR仅为11%（95% CI: 5.9%-17%），包括3例完全缓解（2.3%）和11例部分缓解（8.3%），表明PD-1抑制剂再挑战的总体疗效有限。
• 在121例TIL前曾接受抗-PD-1治疗的患者中，ORR为8.3%，提示先前暴露于PD-1抑制剂并未显著影响再挑战的应答，但总体响应仍偏低。
• 中位OS仅为8.8个月（95% CI: 6.5-12个月），2年OS率为19%，反映出TIL后进展的患者预后极差，亟需更有效的治疗手段。
• 14例缓解患者中，有13例接受了TIL前未使用过的新型免疫检查点抑制剂（如nivolumab+relatlimab），强烈提示使用新靶点ICI可能提高应答率，支持非交叉耐药策略。
• 安全性方面，22%的患者出现ICI相关毒性，其中5.1%经历了先前ICI相关不良事件的复发，未观察到新的安全信号，表明ICI再挑战在TIL后总体可耐受，但需警惕irAE的复发风险。

研究意义与展望

该研究结果对药物开发领域具有重要启示：针对TIL耐药的黑色素瘤，开发新型细胞疗法或靶向不同免疫检查点的联合方案（如LAG-3、TIGIT）应成为优先方向。研究提示，TIL治疗可能并未显著增敏肿瘤对后续PD-1阻断的响应，这可能与淋巴清除导致的免疫重建障碍有关，未来研究需结合免疫监测数据（如T细胞克隆性、T细胞耗竭标志物）深入解析机制。

从临床监测角度看，研究强调了对TIL后患者进行动态免疫功能评估的重要性，例如监测绝对淋巴ocyte计数，以识别可能从ICI再挑战中获益的亚群。此外，对于曾发生过irAE的患者，ICI再挑战需谨慎权衡风险。

在疾病建模方面，此临床队列为构建更贴近临床实际的动物模型提供了参考标准，例如可在人源化免疫系统小鼠中模拟TIL输注后对ICI再挑战的响应，以筛选有效组合疗法。

 

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结语

本研究系统评估了不可切除黑色素瘤患者在TIL治疗失败后接受ICI再挑战的临床结局，揭示了其客观缓解率低至11%，中位总生存期仅8.8个月，且疗效主要局限于接受新型免疫检查点抑制剂的患者。这些数据明确指出，当前标准ICI方案在TIL后线治疗中作用有限，不支持常规使用相同ICI方案进行再挑战。研究同时证实ICI再挑战的安全性可控，复发性irAE发生率与非TIL背景下的ICI再挑战相似。这一发现为临床实践提供了关键决策依据：对于TIL耐药患者，应优先考虑临床试验或使用新靶点ICI。从转化医学视角，该研究凸显了开发新型细胞或免疫疗法的紧迫性，并为构建预测性生物标志物模型（如T细胞功能状态）指明了方向。未来研究需结合免疫组库测序等技术，深入解析TIL与ICI的相互作用机制，以实现精准再挑战策略，最终改善这一难治人群的预后。该研究为优化黑色素瘤序贯治疗路径奠定了重要基石。

 

James William Smithy, Allison Betof, Sebastian Klobuch, John B A G Haanen, and Alexander Noor Shoushtari. Immune checkpoint inhibitor therapy after tumor-infiltrating lymphocytes in unresectable melanoma. Journal for Immunotherapy of Cancer.