Human Reproduction Update
女性生育力保存25年进展：适应症扩展与未来前景

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该综述为女性生育力保存临床决策提供了系统性框架，尤其对激素敏感性肿瘤患者实施个体化促排方案具有直接指导意义。

 

文献概述

本文《Female fertility preservation: 25 years of progress, expanding indications and future prospects》，发表于《Human Reproduction Update》杂志，系统探讨了过去25年女性生育力保存（FP）领域的技术革新、适应症扩展及未来发展方向。文章回顾了卵母细胞冷冻、胚胎冷冻、卵巢组织冷冻与移植等核心技术的演进，并深入分析了化疗与放疗对卵巢功能的损伤机制。进一步分析了FP在恶性肿瘤、血液系统疾病、自身免疫病、子宫内膜异位症及跨性别个体中的应用进展，同时探讨了体外卵泡生长、原代卵泡发育调控及药理保护策略等前沿方向。该研究为临床医生在复杂患者群体中制定个体化生育力保存策略提供了重要循证依据。

背景知识

1. 该研究解决的女性生育力衰竭痛点。随着癌症生存率提升及社会生育延迟趋势加剧，越来越多女性面临因疾病治疗或生理老化导致的生育能力丧失。尤其是接受化疗或盆腔放疗的患者，卵巢储备可能在短期内严重受损，导致早发性卵巢功能不全（POI）。此外，遗传性疾病如BRCA突变、Turner综合征等也显著加速卵巢衰老，亟需早期干预。

2. 目前卵巢组织冷冻的研究瓶颈。尽管卵巢组织冷冻与移植已实现超过560例活产，但其长期安全性仍受关注，特别是对于血液系统恶性肿瘤或携带BRCA突变患者，存在组织回植后引发继发肿瘤或卵巢癌的风险。此外，移植后移植物功能持续时间有限，且体外成熟（IVM）与体外卵泡生长技术尚未成熟，限制了无创性生育力保存路径。

3. 选题切入点。作者通过整合近25年FP领域重大进展，提出个体化FP算法（见图1），强调应根据患者年龄、诊断、治疗紧迫性及遗传背景选择最优方案。特别指出随机启动促排卵方案可突破月经周期限制，提升紧急FP机会；而抗米勒管激素（AMH）检测与窦卵泡计数（AFC）应作为评估卵巢储备的核心指标。同时，文章前瞻性地提出利用体外卵泡生长与原代卵泡激活技术可能实现无手术生育力保存，为儿童及激素敏感性肿瘤患者提供新选择。

 

针对BRCA突变相关卵巢功能衰退及生育力保存研究，提供基因敲除小鼠模型与人源化动物模型定制服务，支持从基因功能验证到药效评价的全流程研究。

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研究方法与核心实验

作者采用叙述性综述方法，系统检索PubMed、Embase和Cochrane Library数据库，涵盖自建库至2025年6月的英文文献，关键词包括“fertility preservation”、“ovarian ageing”、“chemotherapy”、“radiotherapy”、“embryo cryopreservation”等。优先纳入系统评价、随机对照试验、大样本队列研究及机制研究。最终通过作者团队专家共识完成证据整合与合成。文章基于临床证据与基础研究数据，构建了女性FP的个体化决策路径图（图1），并详细比较不同FP方法在不同疾病背景下的适用性与安全性。

关键结论与观点

• BRCA基因突变女性不仅乳腺癌风险升高，且因DNA双链断裂（DSB）修复能力下降，导致卵母细胞加速凋亡，表现为卵巢储备提前耗竭。这一机制为BRCA携带者提供早期生育力保存的理论依据。
• 化疗药物通过激活DNA损伤应答通路诱导原始卵泡大量凋亡，而非传统认为的“卵泡燃烧”机制。特别是烷化剂如环磷酰胺显著增加γH2AX标记的DNA断裂，抑制PI3K/Akt通路并降低Bcl2表达，导致卵泡不可逆丢失。
• 随机启动促排卵方案联合芳香化酶抑制剂（如来曲唑）可安全用于激素敏感性肿瘤患者，显著降低雌激素暴露，同时提高获卵数。该方案打破周期限制，使FP窗口期更灵活。
• 卵巢组织冷冻（OTC）在儿童及需紧急治疗的患者中尤为重要。已有活产报道来自子宫内膜异位症术后及化疗后患者，提示OTC联合IVF可恢复生育能力。
• 体外原始卵泡生长（IVFG）与体外配子发生（IVG）仍处于实验阶段，但动物模型已证实可行性。未来可能实现从多能干细胞（PSC）分化为功能性卵母细胞，彻底改变FP格局。

研究意义与展望

该研究为女性生育力保存的临床实践提供了系统性指导，推动FP从“紧急补救”向“预防性策略”转变。对于乳腺癌、淋巴瘤等高发肿瘤患者，应常规进行生育咨询，尽早启动FP。同时，卵巢衰老机制的深入解析为开发延缓更年期的药物靶点（如ATM、SIRT1）提供了新方向。

在药物开发层面，靶向卵泡凋亡通路的小分子抑制剂（如p53抑制剂、caspase抑制剂）正在探索中，可能实现“化学性卵巢保护”。此外，体外卵泡发育系统若能突破技术瓶颈，将使FP摆脱促排卵与手术依赖，尤其适用于儿童患者。

 

基于HUGO-GT®全基因组人源化小鼠模型，可用于模拟人类卵巢衰老及相关疾病，支持阿尔茨海默病、脊髓性肌萎缩等罕见病的基因治疗临床前研究。

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结语

该研究全面总结了女性生育力保存领域25年来的关键进展，强调个体化策略的重要性。从胚胎冷冻到卵巢组织移植，再到新兴的体外配子发生技术，生育力保存已从辅助生殖技术的边缘走向临床中心。特别是对于携带BRCA突变、患有血液系统疾病或需盆腔放疗的女性，及时干预可显著改善远期生活质量。未来，结合基因编辑动物模型与药理干预，有望实现卵巢功能的长期维持甚至再生。该综述为构建全生命周期生育力管理路径奠定了基石，推动生育力保存成为肿瘤治疗、自身免疫病管理及跨性别医疗中的标准组成部分。实验室研究成果向临床转化的速度将决定下一代FP技术的可及性与安全性，亟需多学科协作加速创新落地。

 

Murat Sonmezer, Koray Gorkem Sacinti, and Kutluk H Oktay. Female fertility preservation: 25 years of progress, expanding indications and future prospects. Human Reproduction Update.