Nature Immunology
成年骨髓中发现CD4系红髓祖细胞开辟巨噬细胞生成的替代途径
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该研究揭示了巨噬细胞再生的非单核细胞依赖机制，为 肿瘤免疫 及 炎症性疾病 的细胞来源追踪实验设计提供了全新的靶点与策略。
文献概述
本文《A CD4-lineage erythro–myeloid progenitor within the adult bone marrow defines an alternative pathway for macrophage generation》，发表于《Nature Immunology》杂志，系统探讨了成年骨髓中一种此前未被识别的CD4系红髓祖细胞（EMPROR）在巨噬细胞生成中的关键作用。研究挑战了成年组织中巨噬细胞补充完全依赖循环单核细胞的经典观点，发现EMPROR细胞在炎症和肿瘤微环境中能独立于CCR2介导的单核细胞招募，分化为血管周围巨噬细胞及肿瘤相关巨噬细胞。背景知识
组织驻留巨噬细胞在维持组织稳态和应对 炎症 及 肿瘤 中发挥核心作用。长期以来，学界认为成年期巨噬细胞的补充主要源于造血干细胞衍生的循环 单核细胞，这一过程高度依赖 CCR2 信号通路。然而，在特定病理条件下，单核细胞来源的巨噬细胞是否能完全替代组织驻留巨噬细胞的功能尚存争议。目前的 巨噬细胞 研究面临的主要瓶颈在于难以区分不同来源的巨噬细胞亚群，且缺乏针对非单核细胞来源的 祖细胞 进行特异性靶向的工具。本研究通过发现 EMPROR 细胞，解决了这一机制盲区，指出成年骨髓中保留了类似胚胎期的红髓发育程序，为理解 免疫细胞 异质性和 组织修复 机制提供了新的切入点。
研究方法与核心实验
作者利用 DPE-GFP 转基因小鼠模型，该模型中 Cd4 基因座的调控元件驱动GFP表达，从而特异性标记并追踪血管周围巨噬细胞（PVMs）及其前体。研究团队结合流式细胞术分选、单细胞RNA测序（scRNA-seq）及RNA速度分析，鉴定出骨髓中一群表型独特的细胞群，即Lin-CD115-CD117+CD135-的EMPROR细胞。通过构建骨髓嵌合体小鼠模型，并在 乳腺癌 模型及脑膜巨噬细胞耗竭模型中进行体内过继转移实验，验证了EMPROR细胞在无需CCR2参与的情况下，能够分化为PVMs和肿瘤相关巨噬细胞。
此外，研究还利用体外甲基纤维素半固体培养基（MethoCult）培养体系，评估了EMPROR细胞的多系分化潜能，并与常见的单核细胞前体（cMoPs）进行了对比。实验结果显示，EMPROR细胞在体外能形成包含 红细胞、中性粒细胞、巨核细胞 和巨噬细胞的混合集落，而cMoPs仅能分化为单核 - 巨噬细胞系。这些关键证据有力地支撑了EMPROR细胞具有胚胎期红髓祖细胞（EMP）样特性的结论。关键结论与观点
研究意义与展望
该发现对 药物开发 具有深远影响，特别是针对 肿瘤免疫治疗 领域。由于肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是免疫抑制微环境的关键驱动因素，理解其非单核细胞来源的EMPROR途径，可能揭示新的治疗靶点，例如阻断EMPROR的分化而非传统的单核细胞招募。在 临床监测 方面，该研究提示在评估炎症性疾病或肿瘤进展时，需考虑多种巨噬细胞来源的复杂性。此外，对于 疾病建模，构建模拟EMPROR激活或耗竭的 基因编辑动物模型 将有助于深入解析其在组织稳态和病理修复中的具体功能。
结语
本研究突破了传统认知，揭示了成年骨髓中潜伏的EMPROR细胞群，证明了巨噬细胞生成存在一条独立于单核细胞的替代途径。这一发现不仅丰富了我们对 造血系统 复杂性的理解，更为 肿瘤免疫 和 慢性炎症 的研究开辟了新天地。从实验室到临床转化，这一机制的阐明意味着未来的治疗策略可能需要同时靶向单核细胞来源和EMPROR来源的巨噬细胞，以实现对 肿瘤微环境 或 炎症灶 更精准的调控。对于 相关疾病 的照护体系而言，识别并靶向这些具有胚胎特征的祖细胞，可能成为逆转免疫抑制或促进组织修复的关键基石，从而推动新一代免疫疗法的开发与应用。
