Nature Genetics
人类与小鼠肾上腺皮质存在物种特异性类固醇生成状态及组织更新机制

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本研究揭示了人类与小鼠在肾上腺皮质更新机制上的关键差异，为 肾上腺疾病 模型构建及 类固醇激素 相关药物研发提供了重要的实验设计依据。

 

文献概述

本文《Human and mouse adrenal glands are characterized by species-specific steroidogenic states and tissue turnover》，发表于《Nature Genetics》杂志，系统探讨了成年人类与小鼠肾上腺皮质的单细胞及空间转录组图谱，揭示了物种间在细胞状态、更新机制及性二态性上的显著差异。

背景知识

肾上腺皮质负责合成维持稳态的关键 类固醇激素，包括调节代谢的糖皮质激素、控制血压的盐皮质激素及雄激素。然而，关于人类肾上腺皮质 细胞更新 的具体机制尚不明确，且现有研究多依赖小鼠模型，存在物种局限性。目前，肾上腺功能不全、肾上腺增生 及皮质恶性肿瘤的诊疗面临机制不清的痛点，特别是人类特有的 网带区 在鼠类中缺失，导致 雄激素 合成研究受阻。此外，传统向心更新模型在人类中的适用性存疑，亟需解析 成纤维细胞、血管平滑肌细胞 等基质细胞向类固醇生成细胞转化的具体路径，以及 胆固醇 代谢在其中的调控作用。

 

基因敲除小鼠模型定制服务：针对肾上腺发育及类固醇合成关键基因（如 CYP17A1、HSD3B2 等）构建全基因或条件性敲除模型，助力解析物种特异性更新机制及疾病表型。

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研究方法与核心实验

作者构建了成年人类（11 例）和小鼠（11 例）肾上腺的单细胞转录组（scRNA-seq）及高分辨率空间转录组（Visium HD, Stereo-seq）图谱，并结合罕见的克隆嵌合体（mCA）病例进行谱系追踪。通过整合胎儿及新生儿数据，对比了发育与成体阶段的细胞动态。关键证据包括利用空间数据验证了 HSD3B2 高表达细胞在人类 球状带 的存在，以及通过克隆分析证实了 血管平滑肌细胞 向类固醇生成细胞的转化路径。

关键结论与观点

• 发现人类 球状带 存在与年龄相关的细胞状态，部分细胞具备直接合成 皮质醇 的能力，挑战了传统认为糖皮质激素仅由束状带合成的观点。
• 揭示了人类特有的 血管平滑肌细胞 到类固醇生成细胞的转化路径，以及 成纤维细胞 经过渡态参与更新的机制，修正了仅依赖囊膜祖细胞的经典模型。
• 鉴定出人类 网带区 特异性标记基因（如 CYP17A1、SULT2A1），并确认小鼠因 Cyp17a1 表观遗传沉默而缺失该区域，解释了物种间 雄激素 合成的差异。
• 发现人类与小鼠在 WNT4 和 SHH 信号通路活性上存在显著差异，且人类 增殖性皮质细胞 分布更广泛，提示物种间更新调控机制的不同。
• 观察到 胆固醇 生物合成通路在人类肾上腺中存在显著的性二态性，男性 球状带 和 束状带 的胆固醇平衡活性更高，可能影响激素合成效率。

研究意义与展望

该研究为理解 肾上腺疾病 的分子机制提供了新视角，特别是针对 肾上腺皮质癌 中 胆固醇 代谢异常与肿瘤生长的关联提供了理论支持。对于 药物开发 而言，明确人类特有的更新路径有助于开发更精准的靶向疗法，避免跨物种外推的误差。在 疾病建模 方面，研究提示需开发携带人类特异性标记（如 DLK1、CYP17A1）的人源化小鼠模型，以更真实地模拟人类 肾上腺功能 及 类固醇激素 代谢过程。

 

人源化小鼠模型构建：利用 HUGO-GT 全基因组人源化技术，将人类特异性基因（如网带区相关基因）植入小鼠，构建更接近人类生理特征的肾上腺疾病模型，解决跨物种研究差异难题。

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结语

本研究通过多组学整合分析，彻底重塑了对人类肾上腺皮质生物学特性的认知。它不仅揭示了人类特有的细胞更新路径和物种特异性标记，还阐明了性二态性和年龄因素在 类固醇激素 合成中的关键作用。从实验室到临床，这些发现为 肾上腺功能不全 的再生治疗策略、肾上腺肿瘤 的代谢干预靶点筛选以及 人源化动物模型 的优化设计奠定了坚实的基石。未来研究应聚焦于利用这些新发现的靶点开发特异性药物，并建立更贴近人类生理的体外及体内模型，以推动肾上腺相关疾病的精准医疗发展。

 

Maria E Kastriti, Denis Maksimov, Julia Krupinova, Peter V Kharchenko, and Igor Adameyko. Human and mouse adrenal glands are characterized by species-specific steroidogenic states and tissue turnover. Nature Genetics.