European Heart Journal
新生儿与儿童LDL-C水平在家族性高胆固醇血症筛查中的效能研究
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该研究基于挪威全国级家系筛查队列，系统揭示了新生儿与1岁以上儿童在LDL-C水平上的显著差异，明确了胆固醇筛查在不同年龄段的敏感性，为家族性高胆固醇血症的早期筛查策略提供了关键循证依据。
文献概述
本文《LDL-cholesterol in newborns and children with genetically verified familial hypercholesterolaemia: implications for cholesterol-based screening》，发表于《European Heart Journal》杂志，回顾并总结了在基因确诊的家族性高胆固醇血症（FH）儿童中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的年龄相关变化，并评估了基于胆固醇的筛查策略在不同年龄段的识别效能。研究利用挪威全国范围的家系级联筛查项目数据，比较了FH与非FH新生儿及1–12岁儿童的LDL-C水平，发现新生儿期LDL-C在FH与非FH之间存在显著重叠，导致筛查敏感性较低；而从1岁起，LDL-C水平在两组间显著分离，筛查效能大幅提升。该研究为优化FH的早期筛查时机提供了高质量证据。本文献还特别强调了当前以LDL-C为基础的筛查策略在新生儿中的局限性，建议将筛查起始年龄推迟至1岁以后，以提高检出率和资源利用效率。背景知识
家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体显性遗传病，主要由LDLR、APOB或PCSK9基因突变引起，导致低密度脂蛋白受体功能缺陷，进而引发血浆LDL-C水平显著升高。患者自幼即暴露于高胆固醇环境，早期即可出现动脉粥样硬化病变，成年后心血管疾病风险显著增加。因此，早期识别并启动降脂治疗至关重要。目前，FH的筛查策略主要包括普遍性胆固醇检测结合后续基因检测，或基于家系的级联筛查。然而，现有研究多存在选择偏倚，即仅对LDL-C水平升高的儿童进行基因检测，导致对真实LDL-C重叠情况的评估不足。此外，新生儿期的脂质代谢具有独特性，HDL为主要脂蛋白，LDL-C水平普遍较低，这可能影响FH表型的表达。因此，何时启动基于胆固醇的筛查，尤其是在新生儿期是否可行，仍存在争议。本研究通过纳入经基因确诊的FH儿童及其家庭成员，避免了选择偏倚，提供了真实世界中LDL-C分布的可靠数据，填补了该领域的证据空白，为制定更精准的筛查政策提供了科学依据。
研究方法与实验
研究数据来源于1998年至2023年期间在挪威国家FH家系级联筛查项目中参与的儿童队列。共纳入1459名儿童，其中113名为新生儿（脐带血样本），1346名为1–12岁儿童（静脉血样本）。所有儿童均因父母一方携带明确致病性FH基因变异而接受基因检测，从而确保队列的无偏倚性。LDL-C水平通过直接测量或Friedewald/Martin–Hopkins公式计算获得。研究比较了FH变异阳性与阴性儿童的LDL-C水平，并计算了不同百分位（80th–99th）作为筛查阈值时的识别率。分析按年龄、性别、变异类型（无义/非无义）和致病基因进行亚组分析，以评估筛查效能的稳定性。关键结论与观点
研究意义与展望
本研究结果对公共健康政策具有重要指导意义。它明确指出，基于胆固醇的新生儿FH筛查策略敏感性不足，可能导致大量FH儿童漏诊。因此，将筛查起始年龄推迟至1岁以后，将显著提高识别率和筛查成本效益。这一发现支持将FH筛查纳入儿童早期健康检查项目，而非新生儿筛查项目。
未来研究可进一步探索1岁前LDL-C动态变化轨迹，建立更精确的年龄-特异性LDL-C参考范围。此外，结合多基因风险评分或新型生物标志物，可能进一步提升筛查效能。本研究也为其他国家制定或优化FH筛查指南提供了高质量的循证依据，有助于在全球范围内提高FH的诊断率，实现早期干预，降低心血管疾病负担。
结语
本研究系统评估了基于胆固醇的家族性高胆固醇血症（FH）筛查策略在不同年龄段儿童中的效能。研究发现，尽管FH新生儿的LDL-C水平显著高于非FH新生儿，但两者存在广泛重叠，导致以常规百分位为阈值的筛查方法敏感性较低，仅能识别约75%的病例。相比之下，从1岁起，FH与非FH儿童的LDL-C水平显著分离，筛查效能大幅提升，85th百分位即可识别超过94%的FH儿童。该结果强调了年龄对LDL-C表型表达的关键影响，提示新生儿期并非实施胆固醇筛查的理想时机。研究建议将FH的普遍性胆固醇筛查起始年龄定为1岁或以上，以提高检出率和资源利用效率。这一发现为优化FH早期筛查策略提供了重要循证依据，有助于在全球范围内提升FH的早期诊断与干预水平，最终降低患者成年期心血管疾病风险。该研究也凸显了基于基因确诊队列研究在评估筛查策略中的价值，避免了传统研究中的选择偏倚问题。
