Diabetes Care
二甲双胍联合不同降糖药物对α细胞和β细胞功能影响的纵向研究

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该研究在2型糖尿病患者中比较了四种降糖药物对α细胞和β细胞功能的长期影响，发现β细胞功能变化更能预测血糖控制结局，提示药物选择应优先考虑其对β细胞的作用。

 

文献概述

本文《Differential Longitudinal Effects of Glucose-Lowering Medications on Glucagon and C-peptide Responses in the Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE)》，发表于《Diabetes Care》杂志，回顾并总结了在2型糖尿病成人患者中，将甘精胰岛素、格列美脲、利拉鲁肽或西格列汀添加至二甲双胍治疗后，对α细胞功能的纵向影响。研究通过测量空腹胰高血糖素和口服葡萄糖刺激下的胰高血糖素变化（GGI），并结合C肽指标评估β细胞功能，分析这些指标与血糖控制结局（HbA1c ≥7.0%）的关系。结果显示，尽管不同药物对胰高血糖素反应有不同模式，但α细胞功能变化并不能预测血糖恶化，而β细胞功能指标则具有显著预测价值。该研究强调在2型糖尿病治疗中，药物选择应更关注其对β细胞功能的影响而非α细胞功能。文章以严谨的多中心随机对照设计为基础，为临床用药提供了重要循证依据。

背景知识

2型糖尿病的核心病理生理机制包括胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗，其中α细胞和β细胞功能失调共同参与血糖稳态失衡。β细胞负责合成和释放胰岛素，而α细胞则分泌胰高血糖1。在健康个体中，进食后胰岛素上升、胰高血糖素下降，以抑制肝糖输出。但在2型糖尿病患者中，这一调节失常，表现为餐后胰高血糖素抑制不足，导致肝糖过度生成。多种降糖药物通过不同机制影响胰岛功能：磺脲类刺激β细胞胰岛素分泌，GLP-1受体激动剂增强葡萄糖依赖性胰岛素释放并抑制胰高血糖素，DPP-4抑制剂延长内源性GLP-1作用，而基础胰岛素则通过外源补充降低血糖并可能反馈抑制α细胞。尽管已有研究探讨单一药物对胰高血糖素的影响，但缺乏对多种药物在相同背景（如联合二甲双胍）下长期作用的直接比较。此外，是否α细胞功能改善能独立预测临床结局尚不清楚。GRADE研究作为一项大规模、长期随访的比较有效性试验，提供了独特机会系统评估不同降糖方案对胰岛细胞功能的动态影响及其与代谢结局的关联，从而为优化个体化治疗策略提供机制层面的证据。

 

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研究方法与实验

本研究基于GRADE（Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study）多中心、随机、非盲、平行组临床试验，纳入5047名年龄≥30岁、HbA1c在6.8%–8.5%之间、已接受1000–2000 mg/天二甲双胍治疗的2型糖尿病患者，随机分配至甘精胰岛素、格列美脲、利拉鲁肽或西格列汀四组。在子研究中，选取724名完成基线和第1年口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的参与者，测量空腹及30分钟时的胰高血糖素和C肽水平。α细胞功能通过空腹胰高血糖素浓度和胰高血糖素指数（GGI，即0–30分钟胰高血糖素变化与血糖变化之比）评估；β细胞功能通过空腹C肽和C肽指数（CPI）评估。主要代谢结局为确认的HbA1c ≥7.0%。采用Cox比例风险模型分析基线及随访期间α-和β-细胞指标与主要结局的关联，并调整年龄、性别、BMI、HbA1c和胰岛素敏感性（HOMA2-%S）等协变量。使用广义估计方程（GEE）模型评估各治疗组纵向代谢参数的变化。

关键结论与观点

• 基线空腹胰高血糖素和GGI与主要代谢结局（HbA1c ≥7.0%）无显著关联（P = 0.55），而基线CPI与较低风险相关（HR = 0.88，P < 0.05），提示β细胞功能更强与更好血糖控制相关
• 随访期间，治疗引起的空腹胰高血糖素和GGI变化均未显著预测主要代谢结局，无论是否调整β细胞功能指标
• 相反，随访期间CPI的变化显著预测主要结局风险，未调整模型P < 0.05，调整α细胞功能后P < 0.001，表明CPI变化是独立且更强的预测因子
• 每增加1个标准差的CPI，主要代谢结局风险降低17%，强调β细胞功能改善在延缓血糖恶化中的关键作用
• 不同药物对胰高血糖素反应呈现差异化模式：利拉鲁肽降低空腹和30分钟胰高血糖素，西格列汀反而升高空腹胰高血糖素并导致GGI下降，甘精胰岛素和格列美脲对胰高血糖素影响较小
• 尽管胰高血糖素水平与空腹血糖和HbA1c呈正相关，但其变化对代谢结局的预测能力远弱于C肽相关指标，说明α细胞功能并非决定性因素
• 研究结果在不同治疗组间一致，未发现显著异质性，支持结论的稳健性

研究意义与展望

该研究首次在大规模队列中系统比较了四种常用降糖药物对α细胞功能的长期影响，并明确指出β细胞功能指标（尤其是CPI）是预测血糖控制成败的关键，而α细胞功能指标则不具备同等预测价值。这一发现挑战了以往可能过度强调抑制胰高血糖素作为治疗目标的观念，提示在2型糖尿病管理中，应优先选择能够增强或保护β细胞功能的药物。例如，利拉鲁肽虽能降低胰高血糖素，但其临床优势更可能源于对β细胞功能的积极调节。未来研究可进一步探索如何通过联合治疗策略协同优化α-和β-细胞功能，并开发更精准的功能性生物标志物用于个体化治疗决策。此外，研究结果支持将C肽动态变化纳入临床评估体系，以更早识别治疗失效风险。

 

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结语

本研究通过对GRADE试验的深入分析，系统评估了甘精胰岛素、格列美脲、利拉鲁肽和西格列汀四种药物在二甲双胍基础上对α细胞和β细胞功能的纵向影响。结果显示，尽管这些药物对胰高血糖素分泌具有不同模式的影响，但α细胞功能的变化并不能预测患者是否会发生血糖控制恶化。相反，β细胞功能指标，特别是C肽指数（CPI）的变化，能够显著且独立地预测主要代谢结局（HbA1c ≥7.0%）。每增加一个标准差的CPI，风险降低17%，凸显了β细胞功能在疾病进展中的核心地位。因此，研究结论强调，在为2型糖尿病患者选择降糖药物时，应更关注药物对β细胞功能的保护或增强作用，而非其对α细胞或胰高血糖素的调节效果。这一发现为临床实践提供了重要指导，提示治疗策略应以维持或改善胰岛素分泌能力为核心目标，从而实现更持久的血糖控制。该研究也呼吁未来药物研发应更多聚焦于β细胞功能的修复与再生。

 

Steven E Kahn, Mark Tripputi, John M Lachin, Ralph A DeFronzo, and GRADE Research Group*. Differential Longitudinal Effects of Glucose-Lowering Medications on Glucagon and C-peptide Responses in the Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE). Diabetes Care.