Diabetes Care
GLIS3基因变异可预测口服胰岛素对1型糖尿病的预防效果

小赛推荐：

该研究发现GLIS3基因位点rs7020673与口服胰岛素在特定高风险人群中的治疗反应显著相关，并提示遗传因素可作为精准医学标志物，用于识别最可能受益于预防性治疗的个体。

 

文献概述

本文《Genetic Predictors of Response to Oral Insulin for Type 1 Diabetes Prevention》，发表于《Diabetes Care》杂志，回顾并总结了在TrialNet口服胰岛素预防试验（TN07）中，针对560名1型糖尿病（T1D）高危亲属参与者进行的遗传因素分析，旨在识别与口服胰岛素治疗反应相关的遗传标志物。研究聚焦于在二级风险分层1（SS1）中表现出显著治疗效应的亚组，利用基因分型和多基因风险评分方法系统评估HLA单倍型、已知T1D相关SNP位点及T2D相关多基因评分对治疗反应的预测价值。研究发现GLIS3基因位点rs7020673经多重检验校正后仍显著关联治疗反应，且高T1D遗传风险评分（>12.5）个体更可能从治疗中获益。该研究为T1D预防的精准医学策略提供了重要遗传依据。整段通顺、有逻辑，结尾用中文句号，段落结尾使用

背景知识

1型糖尿病（T1D）是一种T细胞介导的自身免疫性疾病，其发病机制涉及遗传易感性与环境因素的复杂交互。目前认为，T1D的自然病程可分为三个阶段：1期为多胰岛自身抗体阳性但血糖正常；2期为多抗体阳性伴血糖异常；3期为临床显性糖尿病。近年来，免疫干预策略（如口服胰岛素、teplizumab）在延缓高危人群进展至3期T1D方面取得进展，但疗效存在显著个体差异，提示需要生物标志物指导精准治疗。口服胰岛素作为抗原特异性免疫疗法，旨在诱导免疫耐受，但此前大规模试验结果不一，仅在特定亚组（如低第一时相胰岛素释放、高IAA滴度）中观察到保护作用。遗传因素在T1D易感性中占主导地位，HLA区域（如DR3/DR4）是主要风险位点，非HLA位点（如INS、PTPN22、CTLA4）也贡献风险。然而，这些已知风险位点是否能预测预防性治疗的反应尚不清楚。本研究正是在此背景下，利用已有的临床试验数据和生物样本，探索遗传变异能否区分治疗“应答者”与“非应答7a”，为实现T1D的个体化预防奠定基础。段落结尾使用

 

针对阿尔茨海默病、脊髓性肌萎缩、视网膜色素变性等罕见病，可提供HUGO-GT®全基因组人源化模型，搭载了更高效的大片段载体融合技术，可以作为万能模板进行针对性的突变定制服务，是更贴近真实世界生物机制的药物临床前研究模型，我们期待与你共同开发新型全基因组人源化小鼠，加速基因治疗研究

了解更多

 

研究方法与实验

研究基于TrialNet口服胰岛素预防试验（TN07）的552名参与者DNA样本，采用T1DExomeChip进行基因分型。主要分析聚焦于三方面：1）HLA II类单倍型（如DRB1*04:01-DQA1*03:01-DQB1*03:02）；2）33个预先选定的T1D相关单核苷酸多态性（SNP）位点；3）T1D遗传风险评分2（T1D-GRS2）和T2D相关多基因评分（pPGS）。采用Cox比例风险模型分析遗传因素与口服胰岛素治疗效果（延缓至3期T1D）的交互作用，主要终点为进展至3期T1D的时间。对主要分析结果进行Benjamini-Hochberg多重比较校正，校正后P < 0.05视为显著，未校正P < 0.05视为名义关联。探索性分析则评估了T1D-GRS2的阈值效应及T2D-pPGS与治疗反应的关联。

关键结论与观点

• 在多重检验校正后，GLIS3基因位点rs7020673与SS1亚组（低第一时相胰岛素释放）参与者对口服胰岛素的治疗反应显著相关，携带C等位基因者治疗效果较差。
• 在SS1亚组中，HLA-DRB1*04:01-DQA1*03:01-DQB1*03:02单倍型与更好的治疗反应存在名义上的关联（HR=0.22），但未达到多重检验校正的显著性。
• TNFAIP3和CTLA4基因位点的某些等位基因与治疗反应较差存在名义上的关联，分别在主要分层和SS2分层中观察到。
• 探索性分析发现，T1D-GRS2 > 12.5的参与者对口服胰岛素的治疗反应显著优于T1D-GRS2 ≤ 12.5的参与者，提示高遗传风险个体可能更易从抗原特异性治疗中获益。
• 在SS1亚组中，较低的proinsulin-pPGS与更好的治疗反应相关；在SS2亚组中，较低的obesity-pPGS与更好的治疗反应相关，表明T2D相关的代谢遗传背景也可能影响T1D预防治疗的效果。

研究意义与展望

该研究首次系统地识别了与口服胰岛素预防T1D疗效相关的遗传预测因子，特别是GLIS3位点的显著关联，为理解个体化治疗反应的遗传基础提供了新线索。GLIS3基因编码一个转录因子，参与胰岛β细胞发育和功能，其变异可能影响胰岛素表达或β细胞应激反应，从而调节免疫系统对口服胰岛素的耐受性。研究结果支持“精准预防”策略，即利用遗传风险评分筛选出最可能受益的高危个体，提高预防性干预的效率和成功率。未来研究需要在独立队列中验证这些发现，并探索这些遗传标志物在其他免疫干预疗法（如teplizumab）中的预测价值。此外，整合遗传、免疫和代谢多组学数据，有望构建更强大的预测模型，推动T1D预防进入真正的精准医学时代。

 

专业的眼科药效学分析平台可提供从眼部注射给药、眼部活体检测、眼部组织取材、病理学分析和基因与蛋白表达分子检测等全流程的眼科药效学分析服务

了解更多

 

结语

本研究通过对TrialNet口服胰岛素预防试验参与者的遗传分析，揭示了遗传因素在预测治疗反应中的关键作用。研究发现，GLIS3基因位点rs7020673是唯一经多重检验校正后仍显著关联口服胰岛素疗效的位点，尤其在低第一时相胰岛素释放的高危亚组中。此外，高T1D遗传风险评分（>12.5）与更好的治疗反应相关，挑战了传统观念，提示高遗传风险个体可能对特定抗原性预防策略更敏感。HLA和非HLA区域的其他位点也显示出名义上的关联，表明免疫调节基因的多态性共同影响治疗结局。研究还发现T2D相关的代谢多基因评分与治疗反应相关，暗示代谢背景在T1D发病和干预中的交叉作用。这些发现共同强调了遗传筛查在T1D预防策略中的潜在价值，为未来设计基于生物标志物的精准预防试验提供了坚实证据。通过识别最可能受益的个体，可以优化临床试验设计，提高统计效能，并最终实现个体化预防，减少无效干预和相关成本。该研究是迈向T1D精准预防的重要一步，后续需在更大队列中验证结果，并探索其在其他免疫疗法中的普适性。

 

Lu You, Hemang M Parikh, Taylor M Triolo, Jeffrey Krischer, and Maria J Redondo. Genetic Predictors of Response to Oral Insulin for Type 1 Diabetes Prevention. Diabetes Care.