Diabetes Care
2型糖尿病患者对不同降糖药物的依从性与代谢结局的关联研究

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该研究基于GRADE大型临床试验的子队列，系统评估了四种常用降糖药物在真实治疗环境下的依从性水平及其对血糖控制的影响，揭示了药物依从性在长期代谢结局中的稳健预测作用。

 

文献概述

本文《Medication Adherence in the Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE)》，发表于《Diabetes Care》杂志，回顾并总结了在2型糖尿病患者中，不同降糖药物方案的用药依从性水平、随时间的变化趋势，以及依从性对血糖控制结局的影响。研究基于GRADE研究的情感应激子研究（EDS）队列，纳入1739名患者，使用经过验证的三项目自评量表，每半年评估一次药物依从性，持续三年。结果显示，整体依从性较高，但随时间略有下降；不同治疗组在三年时点出现轻微差异，其中格列美脲和西格列汀组依从性高于利拉鲁肽组。更重要的是，依从性每降低10分，达到HbA1c ≥7.0%和>7.5%的风险分别增加15%和19%。研究强调了在临床实践中常规评估和强化用药依从性的重要性。

背景知识

2型糖尿病（T2DM）是一种慢性代谢性疾病，全球患病率持续上升，其长期并发症包括微血管和大血管病变，严重影响患者生活质量并增加死亡风险。血糖控制是预防并发症的核心，而药物治疗依从性是决定治疗成败的关键因素。尽管临床试验中常报告良好的疗效，但在真实世界中，患者常因复杂用药方案、副作用、治疗负担等原因出现非依从性，导致疗效下降。不同药物类别（如口服药、注射制剂）因其给药频率、方式、副作用谱不同，可能影响患者的长期依从性。例如，胰岛素和GLP-1受体激动剂虽疗效显著，但注射方式和胃肠道副作用可能降低接受度。既往研究关于不同降糖药物间依从性差异的结果不一致，部分观察性研究提示注射药物依从性较低，但随机对照试验数据有限。因此，在控制治疗分配的条件下，系统评估不同药物方案的依从性及其对代谢结局的影响，具有重要临床意义。本研究依托于GRADE随机对照试验，该试验直接比较了在二甲双胍基础上添加四种不同机制降糖药（甘精胰岛素、格列美脲、利拉鲁肽、西格列汀）的长期代谢效果，为在均衡基线条件下评估依从性提供了理想平台。该研究填补了在严格试验环境下不同药物方案依从性比较的空白，为临床决策提供了来自高质量证据的参考。

 

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研究方法与实验

本研究基于GRADE试验的EDS子队列，共纳入1739名2型糖尿病患者，病程小于10年，HbA1c在6.8%-8.5%之间，且仅使用二甲双胍治疗。患者被随机分配至添加甘精胰岛素、格列美脲、利拉鲁肽或西格列汀四组。依从性评估采用经过验证的三项目自评量表，每6个月进行一次，持续36个月。量表包含三个问题：过去30天内漏服药物的天数、自我评价服药表现、服药频率，总分0-100，分数越高表示依从性越好。主要代谢结局为首次确认HbA1c≥7.0%，次要结局为HbA1c>7.5%。研究采用混合效应模型（GEE）评估依从性随时间的变化及组间差异，并使用Cox比例风险模型分析依从性对代谢结局的预测作用，同时检验治疗组别的修饰效应。还进行了中介分析，探讨HbA1c、低血糖、胃肠道副作用、药物信念等因素是否中介了组间依从性差异。

关键结论与观点

• 整体药物依从性水平较高，平均基线得分为88.7分（满分100），但在3年随访期间略有下降（平均下降2.0分），差异具有统计学意义但临床意义尚不明确
• 在前30个月，各治疗组间的依从性无显著差异；但在第36个月时，格列美脲组和西格列汀组的依从性显著高于利拉鲁肽组，分别高出5.2%和3.5%
• 依从性下降显著预测更差的血糖控制：依从性每降低10分，达到HbA1c≥7.0%的风险增加15%，达到HbA1c>7.5%的风险增加19%，该关联在各治疗组中均显著
• 对第36个月依从性差异的中介分析显示，利拉鲁肽组较低的依从性部分归因于更高的胃肠道副作用发生率和较低的治疗必要性信念；此外，格列美脲组还表现出更少的抑郁相关躯体症状
• 有趣的是，HbA1c水平并未中介依从性差异，反而显示出抑制效应：调整HbA1c后，组间依从性差异的估计值增大，提示若各组血糖控制效果相同，依从性差异可能更明显
• 依从性对代谢结局的预测作用存在组间差异：对于HbA1c>7.5%的次要结局，依从性对甘精胰岛素和利拉鲁肽组的风险预测更强，提示这些药物方案对非依从性可能更不耐受

研究意义与展望

该研究提供了来自大型随机对照试验的高质量证据，表明在结构化支持和免费药物供应的试验环境中，2型糖尿病患者对多种降糖药物的依从性普遍较高，这支持了GRADE主要研究结果的可靠性。然而，即便在理想条件下，依从性仍随时间缓慢下降，且在长期随访中出现组间差异，提示临床实践中可能面临更大挑战。研究强调了依从性作为血糖控制的独立预测因子的重要性，即使在高依从性群体中，微小差异仍与代谢风险相关。这提示临床医生应将依从性评估作为常规管理的一部分，尤其是在长期治疗中。

研究发现利拉鲁肽组在三年时点依从性较低，可能与其胃肠道副作用和患者对治疗必要性的信念较弱有关，这为临床干预提供了靶点，例如通过患者教育增强治疗信念，或优化剂量递增方案以减轻副作用。此外，甘精胰岛素和利拉鲁肽组对非依从性更敏感，意味着这些强效药物在真实世界中可能因依从性问题而疗效打折扣，因此在处方时需更严格地评估患者的长期坚持能力。未来研究可延长随访时间，进一步探索更长期内依从性差异的演变及其对微血管和大血管并发症的影响。同时，应开展真实世界研究，评估在无试验支持条件下的依从性模式，以更好地指导个体化治疗选择。

 

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结语

本研究系统评估了GRADE试验中四种常用降糖药物的用药依从性及其对血糖控制的影响。结果显示，在为期三年的随访中，患者整体依从性较高，但随时间略有下降。治疗组间的依从性差异仅在第36个月显现，表现为格列美脲和西格列汀组依从性高于利拉鲁肽组，差异可能由胃肠道副作用和治疗信念等因素部分解释。最重要的是，药物依从性稳健预测了血糖代谢结局，每降低10分依从性，达到HbA1c≥7.0%和>7.5%的风险显著增加。该关联在各组中均显著，但甘精胰岛素和利拉鲁肽组对非依从性的风险更高，提示其疗效可能更依赖于持续用药。研究结果强调了在2型糖尿病管理中，无论选择何种药物，都应持续关注和强化患者的用药依从性。尽管试验环境下的依从性高于真实世界，但观察到的微小差异仍与临床结局相关，凸显了依从性在实现理想血糖控制中的核心作用。未来应结合患者偏好、副作用耐受性和依从性支持策略，以优化长期治疗效果。

 

Jeffrey S Gonzalez, Hui Wen, Nicole M Butera, Andrea L Cherrington, and GRADE Research Group*. Medication Adherence in the Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE). Diabetes Care.