Journal of Experimental & Clinical Cancer Research
基于hiPSC的NK细胞疗法：从基因编辑到临床转化
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本文系统综述了hiPSC来源的NK细胞疗法在基因编辑策略、制造挑战和临床开发方面的最新进展，为下一代‘即用型’细胞免疫治疗提供了全面视角。
文献概述
本文《Challenges and opportunities of human iPSC-derived NK as “Off-the-shelf” cellular therapies》，发表于《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》杂志，回顾并总结了人诱导多能干细胞（hiPSC）来源的自然杀伤（NK）细胞作为“即用型”细胞疗法的前沿进展。文章重点探讨了hiPSC-NK细胞的制造流程、关键基因编辑策略、功能优化手段以及当前面临的生产与监管挑战，并系统梳理了多家生物技术公司的研发管线，全面评估了该领域从实验室到临床的转化潜力。整段通顺、有逻辑，结尾用中文句号，段落结尾使用背景知识
自然杀伤（NK）细胞是一类重要的先天免疫细胞，具有识别并杀伤肿瘤细胞的能力，且无需主要组织相容性复合体（HLA）匹配，因此在“即用型”细胞治疗中具有独特优势。然而，传统来源的NK细胞（如外周血或脐带血）受限于供体差异、扩增能力弱和功能异质性，难以实现标准化生产。人诱导多能干细胞（hiPSC）技术的出现为解决这些问题提供了新路径：通过基因编辑构建克隆性hiPSC主细胞库，可实现无限扩增并分化为均一、功能增强的NK细胞产品。当前主流研究方向包括优化分化工艺、增强细胞持久性与肿瘤浸润能力、克服免疫抑制微环境，并通过CAR、细胞因子支持、CD16增强等策略提升抗肿瘤活性。然而，hiPSC-NK疗法仍面临制造成本高、多步基因编辑复杂性、长期安全性验证不足及监管路径不明确等挑战。该研究系统总结了当前最具潜力的基因工程策略与产业化瓶颈，为推动hiPSC-NK疗法的临床转化提供了关键参考。
研究方法与实验
本文采用文献综述方法，系统分析了hiPSC来源NK细胞疗法的最新研究进展。作者首先比较了不同NK细胞来源（如外周血、脐带血、CD34+祖细胞、NK-92细胞系和hiPSC）的优缺点，重点聚焦hiPSC平台的构建流程，包括重编程方法、基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）、克隆筛选与主细胞库建立。随后，文章整合了单细胞转录组、表观遗传分析等多组学数据，探讨hiPSC的造血引物状态对NK细胞分化效率的影响，并评估不同分化策略（如OP9-DLL4共培养系统）对细胞表型与功能的塑造作用。此外，作者系统归纳了多种基因编辑策略，包括CAR构建、细胞因子信号增强、抑制性受体敲除、ADCC优化等，并结合临床前与早期临床数据，评估其在提升细胞毒性、持久性和肿瘤归巢能力方面的效果。关键结论与观点
研究意义与展望
本研究系统梳理了hiPSC-NK细胞疗法从基础研究到临床开发的完整链条，为优化细胞产品设计提供了理论依据。通过整合多组学数据与基因编辑策略，研究强调了细胞来源、分化工艺与基因改造协同优化的重要性，推动了“理性设计”理念在细胞治疗中的应用。
未来研究应进一步探索hiPSC-NK细胞在实体瘤中的浸润与功能维持机制，开发更高效的基因编辑与分化平台，并建立标准化的制造与质量控制体系。同时，长期随访数据将对评估基因编辑安全性至关重要。随着技术进步与临床验证的深入，hiPSC-NK细胞有望成为癌症免疫治疗的重要支柱，尤其在血液系统恶性肿瘤领域。
结语
hiPSC来源的NK细胞疗法代表了“即用型”细胞免疫治疗的重要发展方向，兼具标准化生产与功能可塑性的双重优势。本文系统总结了该领域的关键技术进展，包括基因编辑策略的多样化、分化工艺的优化以及多组学指导下的细胞产品设计。尽管面临制造复杂性与监管不确定性等挑战，已有多个产品进入临床阶段，初步结果展现出良好的安全性和抗肿瘤潜力。未来需进一步提升细胞持久性、增强实体瘤浸润能力，并建立稳健的生产工艺。随着更多临床数据的积累和技术迭代，hiPSC-NK细胞有望实现规模化、低成本生产，为更多癌症患者提供可及的免疫治疗选择。该研究为科研与产业界提供了全面的参考框架，推动下一代细胞疗法的转化进程。
