Bone Research
TGF-β/BMP信号通路在骨骼发育、再生与疾病中的分子机制及治疗潜力

小赛推荐：

本文系统综述了TGF-β/BMP信号通路在骨骼系统中的分子调控机制、信号网络整合及其在发育、再生和疾病中的作用，揭示了多个潜在治疗靶点和策略。

 

文献概述

本文《TGF-β/BMP signaling in skeletal biology: molecular mechanisms, regulatory networks, and therapeutic implications in development, regeneration, and disease》，发表于《Bone Research》杂志，回顾并总结了TGF-β/BMP信号通路在骨骼系统中的核心调控作用。文章系统阐述了该通路的配体、受体、Smad依赖与非依赖信号转导机制，揭示其在成骨、软骨形成及骨重塑中的精细调控网络。研究进一步整合了TGF-β/BMP与Wnt、MAPK、PTH、FGF、Hedgehog、Notch、IGF、mTOR及自噬等通路的交互作用，构建了骨骼稳态的多通路调控图谱。通过基因靶向技术和转基因小鼠模型，阐明了信号通路在发育与疾病中的时空特异性调控。文章还系统总结了信号失调导致的骨骼发育异常与骨病，并探讨了靶向该通路的治疗潜力，为骨骼疾病干预提供了理论基础和新策略。

背景知识

骨骼系统不仅提供结构支撑，还参与代谢、内分泌及钙稳态调控。骨形成通过膜内骨化和软骨内骨化两种方式完成，由成骨细胞、软骨细胞、骨细胞、间充质干细胞及神经嵴细胞等协同调控。TGF-β和BMP信号属于TGF-β超家族，其失调与30余种骨骼发育异常相关，如骨质疏松、骨关节炎、骨纤维发育不良及进行性骨化性纤维发育不良（FOP）。TGF-β/BMP信号通过Smad依赖和非依赖通路（如p38 MAPK）转导，调控Runx2、Osterix等关键转录因子。然而，信号的时空特异性、剂量依赖性及与其他通路的交互机制尚不完全清楚。尤其在再生医学中，如何精准调控该通路以促进骨修复、避免异位骨化仍是挑战。本研究系统整合最新进展，填补了信号网络整合与治疗转化的空白，为开发靶向疗法提供了坚实基础。

 

针对阿尔茨海默病、脊髓性肌萎缩、视网膜色素变性等罕见病，可提供HUGO-GT®全基因组人源化模型，搭载了更高效的大片段载体融合技术，可以作为万能模板进行针对性的突变定制服务，是更贴近真实世界生物机制的药物临床前研究模型，我们期待与你共同开发新型全基因组人源化小鼠，加速基因治疗研究

了解更多

 

研究方法与实验

本文采用系统性文献综述方法，整合了近年来在TGF-β/BMP信号通路领域的研究成果。研究基于分子遗传学、基因靶向策略和多种组织特异性Cre小鼠模型（如Prx1-Cre、Wnt1-Cre、Col2a1-Cre、Osx-Cre等），分析了TGF-β和BMP通路关键分子（如TGF-β1/2/3、Tgfbr1/2、Smad2/3/4、BMP2/4/6/7、Alk2/3/6等）在骨骼发育、稳态与疾病中的功能。通过条件性基因敲除、过表达、显性负突变及药理抑制等手段，解析了各分子在不同细胞类型中的作用。研究还整合了大量转录组、表观组及信号通路互作数据，构建了TGF-β/BMP与Wnt、PTH、FGF、IGF、Hedgehog、Notch、mTOR及自噬等通路的调控网络。同时，利用临床样本与动物模型，评估了信号异常与骨骼疾病的相关性，并探讨了靶向干预的治疗潜力。

关键结论与观点

• TGF-β和BMP信号通过Smad依赖和非依赖通路（如p38 MAPK、TAK1）精细调控成骨、软骨形成和骨重塑，其时空特异性和剂量依赖性至关重要
• 不同TGF-β亚型（TGF-β1/2/3）在骨组织中表达模式各异，且具有非冗余功能；TGF-β1是骨基质中最丰富的亚型，而TGF-β2/3在生长板和骨折愈合中起关键作用
• Tgfbr1和Tgfbr2在不同细胞谱系中具有多效性作用，其缺失或激活可导致骨量增加或减少，提示其为骨代谢的双刃剑靶点
• Smad2/3和Smad4是TGF-β信号的核心效应分子，其功能缺失导致生长迟缓、骨量增加或骨骼畸形，揭示其在维持骨稳态中的关键作用
• BMP信号通过Alk2、Alk3、Alk6等受体激活Smad1/5/8，其中Alk2突变（R206H）是进行性骨化性纤维发育不良（FOP）的致病原因，靶向Alk2的小分子抑制剂RK783在动物模型中有效抑制异位骨化
• TGF-β与Wnt、PTH、FGF、IGF等通路存在广泛串扰，如TGF-β可增强Wnt/β-catenin信号，而PTH可诱导BMP2表达，形成协同或拮抗调控网络
• 非经典通路如TAK1-p38 MAPK在TGF-β信号中起关键作用，可独立于Smad调控成骨分化，并与Smad通路存在功能冗余
• 靶向TGF-β/BMP信号的治疗策略包括配体陷阱、受体抑制剂、Smad调节剂及信号串扰节点干预，已在骨修复、骨质疏松及FOP中展现潜力

研究意义与展望

本研究系统阐明了TGF-β/BMP信号在骨骼系统中的分子机制与调控网络，为理解骨骼发育、稳态与疾病提供了综合框架。研究揭示了信号通路的细胞类型特异性、剂量依赖性及动态调控特性，强调了其在骨再生与疾病治疗中的靶向潜力。特别是对FOP等罕见骨病的机制解析，为开发精准疗法提供了直接依据。

未来研究应进一步解析TGF-β/BMP信号在不同骨骼组织（膜性骨 vs 软骨内骨）中的差异调控机制，探索其在衰老、代谢与免疫微环境中的作用。单细胞多组学技术将有助于揭示信号在特定细胞亚群中的动态变化。此外，开发具有时空控制能力的靶向工具（如可诱导系统、组织特异性纳米载体）将有助于实现精准干预，避免系统性副作用。最终，这些进展将推动靶向TGF-β/BMP通路的药物从实验室向临床转化，惠及广大骨骼疾病患者。

 

专业的眼科药效学分析平台可提供从眼部注射给药、眼部活体检测、眼部组织取材、病理学分析和基因与蛋白表达分子检测等全流程的眼科药效学分析服务

了解更多

 

结语

本文全面总结了TGF-β/BMP信号通路在骨骼系统中的核心调控作用，涵盖其分子机制、信号网络整合及在发育、再生与疾病中的功能。TGF-β和BMP通过Smad依赖与非依赖通路，协同调控成骨、软骨分化与骨重塑，其失调导致多种骨骼发育异常与骨病。研究强调了信号通路的细胞类型特异性、剂量依赖性及与Wnt、PTH、FGF等通路的广泛串扰，构建了骨骼稳态的多维调控网络。基因靶向小鼠模型揭示了关键分子在不同谱系中的功能多样性，为理解骨骼疾病机制提供了遗传证据。特别是Alk2突变在FOP中的致病机制，为靶向治疗提供了明确靶点。本文还系统探讨了靶向该通路的治疗策略，包括配体陷阱、受体抑制剂与信号串扰节点干预，展现了在骨修复与罕见病治疗中的广阔前景。未来研究需结合单细胞技术与精准干预工具，推动TGF-β/BMP靶向疗法的临床转化，为骨骼疾病患者带来新希望。

 

Junguang Liao, Taofen Wu, Qi Zhang, Haidong Wang, and Guiqian Chen. TGF-β/BMP signaling in skeletal biology: molecular mechanisms, regulatory networks, and therapeutic implications in development, regeneration, and disease. Bone Research.