Clinical Cancer Research
Neoantigen-Enriched TIL免疫疗法的现状与前景

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本文系统回顾了TIL免疫疗法在黑色素瘤和上皮性肿瘤中的应用，强调了新抗原的鉴定和TIL富集策略对临床疗效提升的关键作用，同时指出了现有技术的局限性与未来优化方向。

 

文献概述
本文《Neoantigen-Enriched TIL免疫疗法的现状与前景》，发表于Clinical Cancer Research杂志，回顾并总结了TIL（肿瘤浸润性淋巴细胞）免疫疗法在黑色素瘤及其他上皮性肿瘤中的研究进展与挑战。文章详细探讨了新抗原的识别、TIL富集策略、细胞表面标志物筛选、以及肿瘤微环境的影响等关键问题，为个性化免疫治疗的开发提供了理论依据与技术方向。

背景知识
TIL免疫疗法是一种过继细胞转移（ACT）治疗手段，其核心在于利用患者自身肿瘤微环境中已启动抗肿瘤免疫应答的T细胞进行体外扩增后回输。黑色素瘤因其高突变负荷和免疫原性，成为最早成功应用TIL疗法的肿瘤类型。然而，对于突变负荷较低、免疫原性较弱的上皮性肿瘤（如结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等），传统TIL扩增策略效果有限，因此如何富集具有新抗原特异性识别能力的TIL成为当前研究的热点。文章指出，新抗原的识别依赖于肿瘤DNA测序、HLA结合预测、以及体外功能验证，但这些方法在临床应用中存在灵敏度和特异性不足的问题。此外，TIL的表型分析揭示了一些耗竭相关分子（如PD-1、CD39、TOX等）在新抗原反应性T细胞中的高表达，提示这些表面标志物可能作为筛选工具。研究还探讨了通过体外共培养、肿瘤类器官技术等手段提升新抗原反应性TIL的扩增效率，同时指出在个性化治疗中，如何在不依赖肿瘤特异性验证的前提下，实现TIL的有效富集是未来临床转化的关键挑战之一。

 

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研究方法与实验
研究团队通过回顾性分析和前瞻性筛选策略，评估了不同上皮性肿瘤（如结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌）中TIL的扩增能力及其对新抗原的识别频率。他们采用多种方法，包括：（1）基于突变DNA测序与HLA结合预测的体外筛选；（2）利用CD8+和CD4+T细胞表面标志物（如OX40、4-1BB）进行FACS分选；（3）单细胞TCR测序与转录组分析以识别肿瘤反应性T细胞克隆；（4）使用患者来源的肿瘤类器官（PDTO）进行TIL识别验证。

关键结论与观点

• 在上皮性肿瘤中，新抗原反应性TIL的频率较低，约1%筛选肽段可被T细胞识别，且多数为患者特异性。
• PD-1+或CD39+CD103+等表面标志物可有效富集新抗原反应性TIL，但这类细胞在体外扩增能力受限，需优化筛选策略。
• 利用肿瘤类器官（PDTO）可模拟体内肿瘤微环境，验证TIL的抗肿瘤反应，为个性化治疗提供平台。
• 新抗原反应性TIL在黑色素瘤中的扩增效率高于上皮性肿瘤，提示肿瘤微环境与抗原呈递机制存在差异。
• 部分TIL在未识别新抗原前就表现出抗肿瘤活性，提示存在未知的抗原识别机制，需进一步挖掘。

研究意义与展望
新抗原富集TIL疗法在黑色素瘤中已显示出良好疗效，但在上皮性肿瘤中仍需技术优化。未来研究方向包括：（1）开发高维表型分析策略以区分肿瘤反应性与旁观者T细胞；（2）优化体外扩增条件以维持T细胞干性；（3）结合免疫检查点抑制剂以增强TIL体内持久性；（4）探索非传统新抗原（如基因融合、翻译后修饰）的识别与应用。

 

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结语
TIL免疫疗法在黑色素瘤中已取得临床突破，但在上皮性肿瘤中的疗效仍受限于新抗原识别效率与T细胞扩增能力。文章强调了新抗原富集策略的重要性，并指出当前筛选技术在特异性与临床转化方面仍需优化。未来，基于高维分析与AI辅助筛选的TIL富集方法有望提升治疗成功率，为更多晚期上皮性肿瘤患者提供个性化免疫治疗选择。

 

Siqi C Brough, Kristen L Skonieczny, Stav Leibou, Frank J Lowery, and Stephanie L Goff. Facts and Hopes for Neoantigen-Enriched TIL. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research.