Journal for Immunotherapy of Cancer
LTO1和YAE1通过NMD调控MHC-I表达影响肿瘤免疫治疗

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本研究揭示了LTO1/YAE1复合物通过调控NMD影响MHC-I表达的新机制，为肿瘤免疫治疗提供了新的靶点。实验验证了基因敲除及铁螯合剂对MHC-I表达的增强作用，为提升TCR-T和ICB疗法效果提供了潜在策略。

 

文献概述
本文《LTO1 and YAE1 regulate MHC-I expression via nonsense-mediated RNA decay in tumor cells》，发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了LTO1/YAE1复合物在调节NMD通路中的作用，及其与MHC-I表达的负相关性。研究通过CRISPR/Cas9筛选、基因编辑、mRNA稳定性分析、流式细胞术等多种方法，探索该复合物在肿瘤免疫原性中的影响，并验证铁螯合剂对NMD的抑制作用及其在免疫治疗中的应用潜力。

背景知识
Nonsense-mediated RNA decay (NMD) 是一个进化保守的RNA质量监控系统，可识别并降解含有提前终止密码子（PTC）的mRNA。近年来，研究发现NMD在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用，其调控机制成为免疫治疗的潜在靶点。MHC-I分子在抗原呈递中具有核心地位，其表达水平直接影响T细胞识别与杀伤效率。LTO1与YAE1已被证实参与核糖体生物发生，但其在NMD与MHC-I调控中的作用尚属首次系统揭示。研究团队通过基因敲除模型、翻译检测、多组学分析等手段，确认该复合物在调控NMD中的关键作用，并探索其在肿瘤抗原呈递中的调控机制，为免疫检查点治疗和过继细胞治疗提供新的干预靶点。

 

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研究方法与实验
研究团队利用CRISPR/Cas9全基因组文库筛选，构建mCherry-GFP报告系统，感染A375细胞并进行流式细胞分选，分析GFPhigh与GFP-low群体中富集基因。随后通过基因敲除、过表达、突变分析等方法，在多种肿瘤细胞系中评估LTO1/YAE1对NMD与MHC-I表达的影响。进一步采用RNA-seq、GSEA、GSVA分析基因表达变化，结合流式细胞术、Western blot、RT-qPCR、mRNA衰减实验、多聚核糖体分析等手段，验证基因功能。最后，在小鼠模型中评估铁螯合剂对ICB治疗的增效作用。

关键结论与观点

• LTO1/YAE1复合物是NMD通路的关键调控因子，其缺失导致NMD功能缺陷，上调MHC-I相关基因NLRC5、IRF1和NFκB表达。
• LTO1/YAE1缺失增强T细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤效率，提高CD8+ T细胞的抗原特异性反应。
• LTO1的保守结构域deca-GX3对NMD与MHC-I调控至关重要，突变该结构域可完全丧失功能。
• 在多种人类癌症中，LTO1/YAE1高表达与MHC-I低表达呈负相关，提示其作为潜在免疫治疗靶点。
• 铁螯合剂DFX和DFO可有效抑制NMD，上调MHC-I表达，增强免疫治疗效果。

研究意义与展望
本研究首次揭示了LTO1/YAE1在NMD与MHC-I表达中的功能，为肿瘤免疫治疗提供了新的调控靶点。未来可探索小分子抑制剂靶向该复合物，或结合NMD抑制剂与ICB/TCR-T疗法，提升临床响应率。同时，该机制可能适用于其他免疫原性弱的肿瘤类型，为个性化免疫治疗提供理论支持。

 

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结语
本研究通过CRISPR筛选和功能验证，发现LTO1/YAE1复合物在调控NMD和MHC-I表达中的关键作用。其缺失或药理抑制可显著增强T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，为免疫治疗提供了新的分子机制和潜在干预策略。此外，铁螯合剂被验证为NMD抑制剂，可有效上调MHC-I，为临床联合治疗提供实验依据。这些发现不仅拓展了我们对NMD在肿瘤免疫调节中作用的理解，也为提升当前免疫治疗效果提供了可操作路径。

 

Zhengning Yang, Zhongxuan Meng, Shangyuan Liu, Li Qiu, and Xiaoling Wang. LTO1 and YAE1 regulate MHC-I expression via nonsense-mediated RNA decay in tumor cells. Journal for Immunotherapy of Cancer.