Journal for Immunotherapy of Cancer
Real-world outcomes of patients receiving salvage therapies for immune checkpoint inhibitor-resistant Merkel cell carcinoma

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本研究首次系统评估了免疫检查点抑制剂（ICI）耐药的Merkel细胞癌（MCC）患者接受不同补救治疗后的生存结局，强调了放疗联合ICI在改善疾病特异性生存中的显著作用。研究为未来临床试验设计提供了现实世界证据和生物学机制研究方向。

 

文献概述
本文《Real-world outcomes of patients receiving salvage therapies for immune checkpoint inhibitor-resistant Merkel cell carcinoma: a rationale for future clinical trials》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了106例在ICI治疗期间或之后进展的MCC患者接受补救治疗的真实世界数据。研究重点比较了原发性耐药和获得性耐药患者的生存差异，并评估了不同补救治疗策略的有效性，为未来临床试验设计提供了理论依据。

背景知识
Merkel细胞癌（MCC）是一种高度侵袭性的神经内分泌皮肤癌，与免疫检查点抑制剂（ICI）治疗耐药后患者的管理尚无明确共识。尽管ICI一线治疗在约40%的患者中可实现长期无进展生存，但仍有约60%的患者对治疗无应答或出现获得性耐药。本研究基于真实世界数据，探讨了在MCC进展后接受不同补救治疗的患者生存结局，分析了放疗、化疗、其他ICI等治疗方式在耐药背景下的相对疗效，并强调了多学科个体化治疗策略在长期生存中的潜力。研究数据将为未来临床试验的设计提供重要参考，特别是在耐药类型分层和补救治疗优化方面。

 

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研究方法与实验
研究纳入了106例在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗期间或之后进展的MCC患者，根据耐药类型（原发耐药或获得性耐药）进行分层分析，并记录患者接受的补救治疗方案（包括ICI、ICI+放疗、化疗等）。研究者通过Kaplan-Meier法和Cox模型评估无进展生存期（PFS）、疾病特异性生存期（DSS）等主要终点，并对不同治疗组进行多变量调整分析。

关键结论与观点

• 获得性耐药患者接受补救治疗后的生存显著优于原发性耐药患者，PFS中位数分别为9.5个月和4.7个月（p=0.006），DSS中位数未达到（获得性耐药）和14.3个月（原发性耐药）（p=0.006）。
• 少数患者（n=14）在补救治疗后存活超过3年，通常接受个体化、多模式治疗方案，提示长期控制的可能性。
• 在所有补救治疗方案中，只有ICI联合放疗（ICI+RT）在多变量分析中显示出显著改善的疾病特异性生存（aHR 0.35, 95% CI 0.14–0.91）。
• 放疗在补救治疗中可能通过局部控制和免疫刺激作用增强系统性治疗效果，支持其在MCC耐药后治疗中的联合应用。
• 尽管化疗在补救治疗中常用于原发性耐药患者（39%），但其在改善生存方面未显示出显著优势，且可能因免疫抑制影响后续ICI疗效。

研究意义与展望
本研究强调了在ICI耐药MCC患者中，耐药类型对生存预后的影响，以及联合放疗在改善疾病特异性生存中的潜力。未来临床试验设计应根据耐药类型进行分层，并探索新型联合治疗策略以提高长期生存率。此外，研究还提示个体化治疗和多学科协作在MCC耐药管理中的重要性，为新疗法的开发提供了方向。

 

提供免疫缺陷小鼠模型，包括NOD-Scid、C-NKG等，适用于异种移植、肿瘤免疫治疗评估、干细胞研究等方向。模型支持多种人源肿瘤移植，可用于临床前药效评价和免疫治疗机制探索。

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结语
本研究提供了免疫检查点抑制剂耐药的Merkel细胞癌患者接受补救治疗的真实世界生存数据。结果显示，获得性耐药患者相较于原发性耐药患者在补救治疗后具有更长的无进展生存期和疾病特异性生存期，提示两者在生物学机制上存在显著差异。此外，ICI联合放疗在疾病特异性生存方面表现出显著优势，而化疗则未显示出一致的生存获益。这些发现为未来临床试验设计提供了依据，并强调了个体化治疗和多学科管理在MCC耐药患者中的重要性。尽管研究存在回顾性与样本量限制，但其数据支持在耐药MCC患者中探索更有效的治疗策略。

 

Peter Y Ch’en, Yuzheng Zhang, Daniel S Hippe, Shailender Bhatia, and Paul Nghiem. Real-world outcomes of patients receiving salvage therapies for immune checkpoint inhibitor-resistant Merkel cell carcinoma: a rationale for future clinical trials. Journal for Immunotherapy of Cancer.