Molecular Neurodegeneration
帕金森病的体征优先与脑征优先表型：临床特征、影像学与遗传学进展

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该研究首次在帕金森病的临床前与临床阶段纵向验证了体征优先（body-first）与脑征优先（brain-first）表型的稳定性与特异性，揭示了其在运动、认知及情感功能方面的不同进展模式，并通过影像学与遗传分析提供了潜在机制支持。

 

文献概述
本研究基于Parkinson Progression Marker Initiative的12年纵向数据，分析了910名临床前与1120名临床帕金森病患者的临床、影像与遗传资料。研究采用多种统计与机器学习方法，评估不同表型的病理进展与遗传关联。

背景知识
帕金森病（PD）是一种高度异质性神经退行性疾病，其病理特征可通过Synuclein Origin and Connectome（SOC）模型分为体征优先与脑征优先表型。体征优先表型涉及α-突触核蛋白从外周神经系统向脑干的对称扩散，而脑征优先表型则以脑部起始并呈非对称性扩散。本研究旨在验证这两种表型在临床前与临床阶段的稳定性、病理特征及遗传风险因子。

 

提供多种神经退行性疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病等）的基因编辑模型、人源化模型和药物诱导模型，涵盖行为学实验、分子病理检测及体内药效评价。

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研究方法与实验
研究纳入了体征优先与脑征优先表型的临床前与临床PD患者，采用统一帕金森病评定量表（UPDRS）、蒙特利尔认知评估（MoCA）等临床评估工具。影像学分析包括功能性MRI（fMRI）评估蓝斑（LC）连接梯度、多巴胺转运体（DaTSCAN）成像评估纹状体功能，以及扩散加权成像（DWI）评估glymphatic系统活动。遗传分析涵盖123个已知PD相关SNP，结合线性混合效应模型与逻辑回归分析。此外，研究还使用变分自编码器（VAE）进行无监督学习，以验证表型分类的客观性。

关键结论与观点

• 体征优先PD在基线时表现出更严重的运动功能障碍、焦虑与抑郁，并在纵向评估中显示更差的运动进展与注意力下降。
• 体征优先与脑征优先表型在LC、纹状体与glymphatic系统中呈现不同的连接与扩散特征，支持Braak分期中描述的bottom-up与top-down病理扩散模式。
• 体征优先PD患者更易进展为帕金森病，并在临床阶段更易发展为认知障碍，提示其表型稳定性与临床转化风险。
• 基因组分析发现TRIM40与IP6K2等SNP与PD表型及疾病进展相关，体征优先表型与特定基因变异有关，影响运动与认知衰退。
• VAE无监督学习在临床与临床前阶段均能有效区分体征优先与脑征优先PD，强化表型分类的生物学基础。

研究意义与展望
本研究强调体征优先与脑征优先PD为具有不同临床、影像与遗传特征的亚型，为个性化治疗策略提供依据。未来研究可进一步探索其病理机制，以开发靶向干预方法，并评估其在临床实践与试验设计中的应用潜力。

 

提供多种基因敲除、点突变、转基因及人源化小鼠模型，用于帕金森病及相关疾病的机制研究、药物筛选和靶点验证。

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结语
该研究通过多模态分析，确认体征优先与脑征优先PD表型在临床前与临床阶段的稳定性与差异性。体征优先表型患者更早出现自主神经与睡眠障碍，伴随更严重的运动及非运动功能衰退，且在LC连接、纹状体多巴胺功能及glymphatic系统中呈现更对称性病理扩散。脑征优先表型则显示更非对称性扩散，且疾病进展较慢。遗传分析揭示特定SNP与PD表型及其临床进展的关联，为早期诊断与干预提供新靶点。这些发现支持基于表型的精准医学策略，有助于优化PD的临床管理与药物开发。

 

Massimiliano Passaretti, Daniel Veréb, Mite Mijalkov, Matteo Bologna, and Joana B Pereira. Clinical progression and genetic pathways in body-first and brain-first Parkinson’s disease. Molecular Neurodegeneration.