Journal for Immunotherapy of Cancer
肿瘤糖免疫学与糖免疫检查点的新治疗策略

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本文系统总结了肿瘤相关糖基化变化在肿瘤免疫逃避中的作用，以及通过靶向糖-GBP轴进行免疫调节的治疗潜力，为癌症免疫治疗提供新思路。

 

文献概述
近年来，肿瘤免疫治疗取得了重大突破，尤其是免疫检查点抑制剂在多种癌症中的应用。然而，对于实体瘤患者，现有疗法仍存在响应率低的问题。研究指出，肿瘤微环境中糖基化模式的改变是影响免疫治疗效果的关键因素之一。这些变化涉及唾液酸化、岩藻糖基化、截短O-糖链等，可通过糖结合蛋白（GBP）如Siglecs、Galectins和C型凝集素受体等，介导免疫抑制，促进肿瘤免疫逃逸。

背景知识
糖基化是一种重要的翻译后修饰，影响蛋白质结构和功能。在肿瘤发生过程中，恶性细胞的糖基化模式发生显著变化，这些变化可被免疫细胞上的GBP识别，从而调控免疫细胞功能。例如，Siglecs与唾液酸化糖链的结合可抑制自然杀伤细胞和T细胞的活性；Galectins通过与β-半乳糖苷结合，影响T细胞受体的聚集，从而调节T细胞活化阈值。这些机制为靶向糖-GBP轴的免疫治疗策略提供了理论基础。

 

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研究方法与实验
该研究通过整合糖组学和糖蛋白质组学技术，分析肿瘤微环境中糖基化模式的改变，并探讨其与免疫检查点分子（如PD-L1）及GBP受体（如Siglecs、Galectins）之间的相互作用。此外，作者还回顾了多个靶向糖抗原的临床试验，包括抗-sTn抗原的抗体药物偶联物（ADC）、靶向GD2的单抗及CAR-T细胞治疗策略。同时，研究评估了通过小分子抑制剂、糖苷酶（如唾液酸酶）或基因编辑手段调控免疫细胞表面糖基化修饰的潜力。

关键结论与观点

• 肿瘤相关糖基化变化（如唾液酸化、岩藻糖基化、截短O-糖链）在肿瘤免疫逃逸中起关键作用。
• Siglec受体家族通过识别唾液酸化糖链，抑制NK细胞和T细胞的抗肿瘤活性。
• Galectin-3和Galectin-9通过调控T细胞受体聚集和TIM-3信号通路，促进免疫抑制微环境形成。
• C型凝集素受体（如DC-SIGN、MGL）可识别肿瘤相关糖链，诱导树突状细胞和巨噬细胞的免疫抑制。
• 靶向GBP的小分子抑制剂、单抗或基因编辑免疫细胞（如MGAT5敲除T细胞）可增强抗肿瘤免疫反应。

研究意义与展望
该研究为靶向肿瘤微环境中的糖基化变化提供了新的治疗策略，包括使用糖基转移酶抑制剂、GBP拮抗剂、糖链修饰酶（如唾液酸酶）和基因编辑的免疫细胞等。这些方法有望提升现有免疫治疗在实体瘤中的效果，并为未来癌症免疫治疗提供新方向。

 

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结语
本文综述了肿瘤微环境中糖基化模式变化及其对免疫系统的影响，强调了糖基化异常在肿瘤免疫逃逸中的关键作用。作者提出，靶向GBP（如Siglecs、Galectins）或直接靶向肿瘤相关糖抗原（如sTn、GD2）的策略，有望克服当前免疫治疗的耐药问题。此外，通过基因编辑或小分子调控免疫细胞表面糖链结构，也是提升抗肿瘤免疫应答的重要方向。该文为糖免疫治疗在肿瘤免疫治疗中的应用提供了理论支持和临床依据，具有重要的转化研究价值。

 

Salomé S Pinho, Matthew S Macauley, and Heinz Läubli. Tumor glyco-immunology, glyco-immune checkpoints and immunotherapy. Journal for Immunotherapy of Cancer.