Journal for Immunotherapy of Cancer
上皮-免疫双向对话：乳腺癌发生中的关键平衡机制

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本研究提出‘双向学习（reciprocal learning）’假说，揭示上皮细胞与免疫细胞在乳腺发育和生理周期中持续对话，影响癌症发生风险。这一机制为乳腺癌预防和免疫治疗提供全新视角。

 

文献概述
该研究围绕乳腺癌发生过程中上皮细胞与免疫系统之间的相互作用展开，提出了‘双向学习（reciprocal learning）’的概念，即在正常乳腺组织中，上皮细胞与免疫细胞持续进行信息交换，以维持组织稳态并预防癌变。这种学习机制在乳腺发育、月经周期、哺乳期及乳腺退化过程中均活跃，可能解释为何大多数女性终生不患乳腺癌。

背景知识
癌症免疫编辑假说（immunoediting）已被广泛接受，描述免疫系统清除、平衡与免疫逃逸的三阶段过程。然而，本文强调在癌前阶段，即上皮细胞转化前，免疫系统与上皮细胞之间已存在持续的‘学习’过程。这种双向学习可能在炎症、基因突变、激素变化等生理过程中发生，影响个体对乳腺癌的易感性。研究还指出，年龄增长、慢性炎症、微生物群扰动等因素可能削弱这种学习机制，促进免疫逃逸，为癌症发生铺平道路。

 

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研究方法与实验
文章整合单细胞图谱、基因表达、免疫表型及激素周期数据，分析正常乳腺组织中免疫细胞组成及其与上皮细胞的动态互作。通过观察不同生理阶段（青春期、月经周期、妊娠、哺乳、绝经）中的免疫细胞类型变化，研究人员评估免疫监视与上皮调节的平衡机制。此外，还探讨了germline-derived epitope burden（GEB）和非整倍体细胞对免疫监视的影响。

关键结论与观点

• 上皮细胞与免疫细胞在乳腺发育早期即建立双向学习机制，影响长期免疫监视功能。
• 正常乳腺组织中，15–20%的细胞为静息记忆T细胞，尤其在年轻女性中，CD4+和CD8+T细胞水平较高，免疫监视功能更强。
• 高GEB（如GP2肽）或存在非整倍体细胞的个体，可能增强免疫系统对基因组不稳定的识别与清除能力。
• 绝经后，免疫细胞组成向免疫抑制表型（如GZMK+CD8+T细胞积累）转变，削弱免疫监视，促进肿瘤发生。
• 局部低度慢性炎症（如月经周期、感染、微生物扰动）可干扰上皮-免疫双向学习，影响免疫清除效率。

研究意义与展望
本文提出双向学习机制可能为乳腺癌免疫预防提供理论基础，也为早期干预提供新靶点。未来研究可进一步探索如何调控此机制以增强免疫监视、抑制肿瘤发生，尤其在高危人群中。此外，该机制可能在其他上皮源性癌症中普遍存在，如肺癌、结直肠癌、前列腺癌等，具有广泛转化潜力。

 

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结语
本研究系统性地提出乳腺组织中上皮细胞与免疫细胞之间的双向学习机制，强调其在癌症发生中的保护性作用。通过早期发育、月经周期、哺乳及退化阶段的持续互作，免疫系统不断‘学习’上皮细胞的生理变化，而上皮细胞也通过调节MHC表达等方式逃逸异常免疫攻击。这一机制的失衡可能解释部分乳腺癌发生，尤其是免疫治疗反应不佳的患者。未来，通过调控双向学习过程，如干预慢性炎症、提升抗原呈递效率、优化记忆T细胞功能，可能成为乳腺癌一级预防的新策略。此外，该机制在其他上皮组织中也广泛存在，为多种癌症的早期免疫干预提供启发。

 

Neil Carleton and Michael T Lotze. Reciprocal immune–epithelial interaction during breast cancer induction. Journal for Immunotherapy of Cancer.