Journal for Immunotherapy of Cancer
PTEN缺陷型胶质母细胞瘤中EZH2抑制与5-氮杂胞苷协同增强抗肿瘤免疫

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该研究首次揭示PTEN通过调控ERV-MAVS-IFN通路维持I型干扰素响应，其缺失导致免疫抑制性肿瘤微环境。同时发现5-氮杂胞苷联合EZH2抑制剂可有效恢复ERV表达和抗肿瘤免疫，为PTEN缺陷型GBM提供全新治疗策略。

 

文献概述
本研究通过流式细胞术和单细胞RNA测序分析PTEN缺陷型胶质母细胞瘤（GBM）的免疫微环境，发现5-氮杂胞苷（5-AZA）单药无法恢复内源性逆转录病毒（ERV）表达，但联合EZH2抑制剂（EZH2i）可显著增强I型干扰素（IFN）反应，重塑免疫抑制性肿瘤微环境，提高抗肿瘤免疫应答效率。

背景知识
胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的原发性脑肿瘤之一，PTEN基因突变常见于GBM，与不良预后密切相关。尽管5-AZA可通过ERV介导的病毒模拟激活IFN反应，但其在PTEN缺陷型GBM中疗效受限。本研究系统解析PTEN调控ERV表达的表观机制，并提出联合治疗策略以克服耐药问题。

 

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研究方法与实验
研究团队利用公开基因组数据库（TCGA、CGGA、GSE16011）进行基因集富集分析（GSEA），并构建小鼠异种移植模型与原位模型，分析不同治疗方案对抗GBM的效果。通过流式细胞术、免疫荧光、qRT-PCR、Western blot等技术评估dsRNA积累、ERV转录水平及IFN信号通路活性。同时，采用shRNA介导的PTEN敲低和过表达实验验证其对IFN响应的影响。

关键结论与观点

• PTEN缺失通过抑制ERV-MAVS-IFN通路，显著降低I型IFN响应，促进免疫抑制性肿瘤微环境形成。
• 5-AZA单独治疗在PTEN缺陷型GBM中无法有效激活ERV表达或IFN信号。
• 联合EZH2i与5-AZA可协同恢复ERV转录，增强病毒模拟反应，激活I型IFN信号。
• 该联合治疗通过降低H3K27me3水平，促进ERV去抑制，有效抑制肿瘤进展并增强CD8+T细胞浸润。

研究意义与展望
本研究揭示PTEN缺失导致GBM免疫逃逸的新机制，提出靶向ERV-MAVS-IFN通路作为治疗策略的潜力。未来可探索该联合治疗在其他免疫抑制性癌症中的应用，推动表观调控与病毒模拟疗法的临床转化。

 

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结语
该研究系统解析了PTEN在胶质母细胞瘤中调控内源性逆转录病毒表达及干扰素信号的表观机制，首次证明5-AZA联合EZH2i可有效恢复PTEN缺陷型GBM的抗肿瘤免疫。通过单细胞测序和动物实验，研究团队证实该联合方案可重塑免疫抑制性微环境，显著延长生存期。这一发现不仅为PTEN缺陷型GBM提供潜在治疗路径，也为其他具有类似免疫抑制特征的肿瘤提供新的干预靶点，为癌症表观遗传治疗与免疫调控联合应用奠定基础。

 

Dandan Zhu, Zeying Li, Huolun Feng, Yong Li, and Fan Xing. EZH2 inhibition and 5-azacytidine enhance antitumor immunity in PTEN-deficient glioblastoma by activation viral mimicry response. Journal for Immunotherapy of Cancer.