AHB-137启动慢性乙肝I/II期临床：小核酸压低HBsAg之后，胜负手在联合策略

核心进展

针对慢性乙肝（CHB）的小干扰RNA（siRNA）治疗赛道，近期再添一则国内临床进展：据医药魔方10月“中国之声”报道，远大赛威信生命科学（南京）宣布AHB-137正式启动一项针对慢性乙肝的I/II期临床试验。公开资料显示，AHB-137为一款靶向HBV的siRNA药物；试验设计、给药方案与临床终点等细节尚未披露。

这条进展受到关注，根源在于慢性乙肝治疗的结构性缺口：

• 全球约有2.5亿慢性HBV感染者，存量患者规模庞大；
• 核苷（酸）类似物仅能长期抑制病毒复制，经治人群乙肝表面抗原（HBsAg）年清除率通常不足1%，难以安全停药；
• 国际同类小核酸管线已能实现平均1个数量级以上的HBsAg降幅，GSK的反义寡核苷酸（ASO）药物bepirovirsen在II期获得约10%的HBsAg清除率——功能性治愈出现可行的临床信号，但距理想目标仍有差距。

机制价值与赛道判断

siRNA的成药逻辑在于“上游沉默”：借助RNA干扰降解HBV前基因组RNA与各亚基因组mRNA，同时压低HBsAg、HBeAg与复制中间体。更关键的是，HBsAg既来自共价闭合环状DNA（cccDNA）转录，也大量来自整合入宿主基因组的HBV DNA片段——后者是核苷类似物触及不到的“死角”，而siRNA可同时覆盖两条转录来源，这构成其机制价值的核心。

研发难点同样清晰：递送与化学修饰决定肝内暴露和药效上限；国际II期经验提示，单药降幅的持久性有限，沉默之后的维持需要免疫系统“接力”，联合免疫调节已成行业共识。恒瑞医药、瑞博生物、正大天晴等国内企业亦在同方向推进，同赛道竞争正从“能否降HBsAg”转向“降得够不够低、停药后能否持久”。

小核酸负责把HBsAg压到足够低的水平，但功能性治愈的天花板取决于联合策略与免疫重建，单一机制难以独立成局。

对研发策略的启发

若以fast-follow或差异化布局切入该赛道，早期研发的验证效率主要取决于几项基础能力：

• 体外模型：HepG2-NTCP感染模型、原代人肝细胞（PHH）等，确认靶序列活性与HBsAg、HBV RNA的剂量-效应关系；
• 体内药效：AAV-HBV或水动力注射小鼠模型评估HBsAg动力学，土拨鼠模型更贴近cccDNA生物学；
• 序列保守性：国内HBV感染以B、C基因型为主，靶点覆盖度与逃逸风险需在早期评估；
• 递送与化学修饰：N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联等肝靶向策略直接决定成药性；
• 生物标志物体系：HBsAg定量、HBV RNA与HBcrAg构成剂量爬坡与联用设计的核心决策依据。

模型选择与临床前数据的转化潜力，将直接决定管线进入临床后的推进节奏。

总结与展望

对远大赛威信而言，从首次人体给药到读出HBsAg降幅数据，是检验其siRNA技术平台转化潜力的第一道关卡；对行业而言，分水岭不在“能否降HBsAg”，而在有限疗程内能实现多高比例的持久应答。随着bepirovirsen率先迈入III期、国内多条小核酸管线并跑，未来2-3年这条赛道的竞争焦点将从机制验证转向差异化联合方案——能否把“压低抗原”转化为“停药不反弹”，将决定整个路线的商业天花板。AHB-137的I/II期答卷如何，值得持续跟踪。