T细胞衔接器（TCE）是什么？作用机制、应用靶点与研发挑战

T细胞衔接器TCE是什么，与其他免疫疗法如何衔接？

肿瘤免疫治疗的核心目标是恢复或增强机体免疫系统对肿瘤细胞的识别与清除能力。既往研究中，免疫检查点抑制剂（ICI）与嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法已在多种血液肿瘤和部分实体瘤中取得突破性进展，但二者均存在固有局限：ICI 依赖肿瘤微环境中预存的浸润淋巴细胞，对“冷肿瘤”响应率低；CAR-T 虽然疗效确切，但制备周期长、成本高昂、需个体化定制，且在实体瘤中面临浸润不足与免疫抑制微环境等挑战。

T 细胞衔接器（T-cell engagers, TCE）通过抗体工程将 T 细胞的细胞毒性潜能直接重定向至肿瘤细胞：其一端结合肿瘤相关抗原（如 CD19、CD20、BCMA、DLL3 等），另一端结合 T 细胞表面的 CD3，将两者物理拉近形成免疫突触。其活化不依赖 MHC 抗原呈递，也不受 T 细胞原有 TCR 表位特异性的限制。激活后的 T 细胞释放穿孔素与颗粒酶直接杀伤靶细胞，并分泌 IFN-γ、TNF-α 等细胞因子放大免疫反应。由此，TCE 突破了 ICI 与 CAR-T 两类疗法的核心限制。本期新药前沿观察将带大家了解 TCE 的作用机制、分子设计、应用领域、优势与局限。

TCE的作用机制：从双靶点结合到T细胞杀伤

1 TCE的核心作用机制

1.1 双靶点精准锚定

TCE分子同时具备两个功能结合域，一端特异性识别T细胞表面CD3，另一端结合肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原（Tumor-associated antigen, TAA），通过这种双靶向结合在肿瘤细胞与T细胞之间搭建分子桥梁，强制拉近两种细胞的空间距离。

图1 CD3双特异性抗体的T 细胞重定向抗肿瘤机制[1]

1.2 免疫突触的形成

依靠近距离接触诱导TCR-CD3复合物聚集，形成功能性细胞毒性免疫突触，模拟生理状态下抗原呈递后的T细胞活化结构。

1.3 绕过MHC的T细胞激活

这种桥接作用绕过MHC分子的抗原呈递，触发T细胞内的磷酸化级联反应，激活T细胞的杀伤信号通路，使静息态T细胞快速转化为细胞毒性T细胞。

1.4 靶细胞裂解与免疫放大

激活的T细胞迅速释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质，直接裂解靶细胞；同时分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子，进一步放大局部免疫反应，招募更多免疫细胞参与肿瘤细胞清除，形成级联放大的抗肿瘤免疫反应[2]。

TCE应用于哪些疾病与靶点？

2 TCE的应用领域

2.1 血液瘤

血液瘤是TCE疗法最为成熟的应用领域，得益于血液瘤细胞表面靶点（CD19、CD20、BCMA、GPRC5D等）高表达且均一、肿瘤细胞与T细胞在血液和骨髓中充分接触、以及免疫抑制微环境相对较弱等优势。截至2026年中，全球已获批的TCE药物中绝大多数聚焦血液瘤——2026年4月的统计显示，全球12款获批TCE中有9款用于血液瘤治疗。技术选择上既可采用BiTE、DART等短半衰期构型，也可采用DuoBody、CrossMab等IgG样长效构型。

（1）B细胞急性淋巴细胞白血病：CD19靶点

贝林妥欧单抗（Blinatumomab）是TCE领域的里程碑药物，主要用于治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。

（2）B细胞淋巴瘤：CD20靶点

目前已有四款针对CD20靶点的TCE获批，包括Mosunetuzumab、Glofitamab、Epcoritamab和Odronextamab，适应症覆盖滤泡性淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤。

（3）多发性骨髓瘤：BCMA和GPRC5D靶点

目前已有Teclistamab、Elranatamab、Linvoseltamab（均为BCMA×CD3）和Talquetamab（GPRC5D×CD3）四款药物获批，用于治疗多发性骨髓瘤。

2.2 实体瘤

实体瘤是TCE疗法当前最大的机遇与挑战所在。与血液瘤相比，实体瘤受致密基质屏障、肿瘤微环境免疫抑制、肿瘤异质性高等多重制约，长期是TCE药物开发的难点。尽管如此，以Tarlatamab为代表的TCE已在实体瘤中取得突破性进展——2024年5月Tarlatamab（DLL3×CD3）获FDA加速批准用于复发/难治性小细胞肺癌，成为首款获批上市的实体瘤TCE，多个靶点管线正处于关键临床阶段。

（1）DLL3靶点：小细胞肺癌。

（2）Claudin18.2靶点：胃癌、胰腺癌。

（3）PSMA靶点、STEAP1靶点：前列腺癌。

（4）HER2靶点：乳腺癌、胃癌。

2.3 自身免疫性疾病

TCE 的应用场景正从肿瘤拓展至自身免疫性疾病。在自身免疫性疾病中，TCE 可用于清除致病性免疫细胞（如自身反应性B细胞）或调节免疫平衡[3]。其核心逻辑是桥接T细胞与B细胞，诱导T细胞深度清除致病性B细胞，实现“免疫重置”，目前多数管线处于早期临床阶段。

TCE的研发优势体现在哪些方面？

3 TCE的核心优势

3.1 抗肿瘤机制广谱高效，克服多重肿瘤耐药

（1）‍绕开 MHC 缺失导致的肿瘤逃逸：TCE 通过同时结合肿瘤相关抗原（TAA）与 T 细胞表面 CD3，直接构建免疫突触激活 T 细胞，整个过程不依赖 MHC 抗原呈递，可有效攻击 MHC 表达下调/缺失的肿瘤细胞，绕过肿瘤常见的免疫逃逸机制。

（2）‍可动员体内全部可用的 T 细胞：TCE 通过 CD3 招募 T 细胞，不受 T 细胞原有 TCR 表位特异性限制，可利用全部可用的 T 细胞，而不局限于肿瘤特异性 T 细胞。

（3）‍在免疫抑制性实体瘤中具有机制优势：TCE 不依赖 MHC 抗原呈递，在免疫浸润不足、免疫抑制性肿瘤微环境中具有机制优势，已在复发/难治性小细胞肺癌（DLL3 靶点）等实体瘤中取得突破。

3.2 研发平台模块化，新药开发效率高

TCE的构建遵循模块化逻辑：scFv可组合形成 BiTE，亦可引入Fc成为HLE-BiTE，CD3结合模块可标准化复用，仅需更换TAA结合模块即可快速搭建针对不同肿瘤的TCE候选分子。

3.3 给药灵活，安全性可控

（1）‍短效 BiTE 半衰期短、可快速代谢：BiTE 因缺乏 Fc 结构、分子小，半衰期极短，需频繁给药；出现 CRS 等不良反应时可较快停药代谢，规避 CAR-T 体内长期滞留带来的持续毒性风险。

（2）‍长效 HLE-BiTE 延长半衰期：HLE-BiTE在BiTE的基础上串联 Fc，显著延长半衰期。

TCE研发面临哪些安全性与工程挑战？

4 TCE的天然短板

4.1 细胞因子释放综合征（CRS）是最主要临床安全隐患

T细胞被非特异性大量活化后，短期内爆发式释放 IL-6、TNF-α等促炎因子[4]；轻症表现为发热、乏力，重症可进展为低血压、休克及多脏器损伤。

4.2 实体瘤落地仍存多重技术壁垒

一是多数实体瘤的肿瘤相关抗原（TAA）在正常组织亦有低水平表达，易引发 on-target off-tumor（抗肿瘤靶点脱靶至正常组织）毒副作用；二是致密的肿瘤基质限制大分子 IgG 型 TCE 渗透，而小分子 BiTE 虽穿透性较强，但半衰期过短，难以在实体瘤中持续发挥作用；三是免疫抑制性微环境导致 T 细胞浸润不足与功能耗竭。

4.3 不同分子构型带来生产与给药局限

（1）无 Fc 型（BiTE / DART / TandAb）：半衰期短，需持续静脉输注，治疗成本高，患者依从性差。

（2）IgG 型（CrossMab / KIH）：分子量大、实体瘤穿透性偏弱，且生产工艺复杂，早期分子构建成本偏高。

TCE未来如何围绕降毒、增效与适应症拓展？

5 总结与展望

历经十余年技术迭代与临床验证，TCE 已在血液肿瘤领域实现突破并密集进入商业化阶段，CD19、CD20、BCMA 等靶点药物广泛用于淋巴瘤和多发性骨髓瘤的治疗。在实体瘤方面，靶向 DLL3 的 TCE 在复发/难治性小细胞肺癌中取得突破性成果，标志着该疗法在实体瘤领域的首次重大成功；而针对 Claudin18.2、PSMA、HER2 等靶点的在研管线也在稳步前进。

展望未来，TCE 的研发将围绕“降毒、增效、拓展适应症”三条主线持续探索，并且随着AI辅助抗体发现，TCE有望进一步升级优化，为更多难治性血液瘤、实体瘤及自身免疫性疾病患者带来新的希望。

下期新药前沿观察将带大家了解靶向化疗的革命性突破：抗体药物偶联物（ADC）。

如何根据TCE构型和靶点梳理研发问题？

按原文的模块化思路，可先明确T细胞结合端与肿瘤抗原结合端，再结合是否含Fc、半衰期及给药需求理解分子格式。短效与IgG样构型各有约束，不能仅凭一种参数判断整体优劣。

对于实体瘤方向，还需把正常组织抗原表达、肿瘤浸润和免疫抑制环境放在同一研究问题下考虑。原文列举的CRS和非肿瘤组织作用风险，应与候选分子的机制和评价终点相衔接。

相关研究平台、模型与资料

参考资料

[1] Singh A, Dees S, Grewal IS. Overcoming the challenges associated with CD3+ T-cell redirection in cancer[J]. British Journal of Cancer, 2021, 124(6): 1037-1048.

[2] Huehls AM, Coupet TA, Sentman CL. Bispecific T-cell engagers for cancer immunotherapy[J]. Immunology and Cell Biology, 2015, 93(3): 290-296.

[3] Huang H, Wei X. Therapeutic potential of CD20/CD3 bispecific antibodies in the treatment of autoimmune diseases[J]. Rheumatology and Immunology Research, 2025, 5(4): 209-216.

[4] Teachey DT, Lacey SF, Shaw PA, et al. Identification of predictive biomarkers for cytokine release syndrome after chimeric antigen receptor T-cell therapy[J]. Cancer Discovery, 2016, 6(6): 664-679.

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