IGF1R 如何帮助抗体跨越血脑屏障？从受体介导转运到 BBB Shuttle 设计

引言｜抗体已能识别 CNS 靶点，为什么还需要“脑穿梭”？

抗体分子具有高度的靶标特异性，却常常难以在静脉给药后获得足够的脑实质暴露。即便血浆药物浓度较高，内皮细胞紧密连接及细胞内分选机制仍限制大分子进入中枢。因此，CNS 抗体研发不仅要证明抗体能够识别疾病相关蛋白，还必须回答它能否穿越脑血管屏障、分布至相关脑区，以及增加的脑暴露是否真正转化为病理和功能改善。

原 胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）抗体靶点解析 报告 围绕 IGF1R 介绍了一条值得关注的技术路线：将不干扰受体正常信号的 IGF1R 结合模块与治疗抗体融合，以受体介导跨胞转运提高药物的 CNS 暴露。其最具代表性的证据来自 Grabody B 及其衍生双抗 SAR446159/ABL301。

一、BBB 为什么构成大分子药物递送的关键障碍？

1.1 BBB 的保护功能与抗体入脑限制

BBB 主要由脑微血管内皮屏障及其相关神经血管单元构成。高度选择性的物质转运有助于维持神经系统稳态，却也使大多数系统给药的生物大分子难以高效进入脑实质。对研发者而言，血中高暴露不等于药物到达神经元、微胶质或病理蛋白沉积部位；只有将血浆、脑脊液（CSF）、血管组分和脑实质中的分布结合分析，才能解释药物是否抵达作用场所。

1.2 RMT 提供了什么不同的递送思路？

受体介导跨胞转运（receptor-mediated transcytosis，RMT）尝试利用内皮细胞上的结合和胞内运输过程，把载荷从血管侧送到脑侧。该策略的关键不是简单提高抗体与内皮表面的结合，而是使受体结合、内吞、细胞内分选和跨膜释放处于可促进有效转运的状态。结合过强、受体被异常聚集或被导向溶酶体等，理论上都可能使“结合增加”与“脑实质递送增加”脱钩。

1.3 应如何区分脑组织暴露和有效脑递送？

全脑匀浆、CSF 浓度及脑组织免疫染色反映不同维度：CSF 并不完全代表脑实质；全脑测定可能包含血管残留；局部染色则需要结合神经元、胶质细胞及血管标志物进行定位。IGF1R靶点解析报告 在 SAR446159 研究中同时列出脑/CSF AUC、组织分馏和细胞共定位结果，正是为解释“真正到达哪里”提供更完整的依据。

二、IGF1R 为什么成为 BBB Shuttle 的候选受体？

2.1 IGF1R 的生理定位与双重角色

IGF1R 是经典的受体酪氨酸激酶，与 IGF-1/IGF-2 信号以及 PI3K–AKT 等细胞存活通路相关。报告 引述脑微血管内皮表达、脑血管完整性及受体相关转运研究，提出 IGF1R 具备脑穿梭受体潜力。但 IGF1R 也存在于多种正常组织，其组织分布会受到测定方法、模型与状态影响；不能从单一比较图推导出所有器官和物种中都具有绝对的脑特异性。

图1｜原 PDF 第6页：IGF1R/TfR1 在不同组织或脑血管相关研究中的表达比较（原图裁切，保留原始图中文字与注释）。

2.2 为什么穿梭抗体更强调非中和表位？

治疗性 IGF1R 拮抗抗体通常以抑制受体信号为目标，而 BBB 穿梭模块希望在结合受体后尽量维持其正常功能。原 胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）抗体靶点解析 报告 介绍 Grabody B 对应的 IGF1R 结合表位位于 FnIII-2，远离内源 IGF-1 主要结合位点；该模块在所列细胞和动物实验条件下未显著干扰 IGF1R–AKT 信号或 IGF-1 诱导的增殖。需要强调的是，“非中和”属于经实验支持的特定分子性质，不是所有 IGF1R 抗体天然具有的特点。

2.3 IGF1R 与 TfR1 应怎样比较？

TfR1 是另一条广受关注的脑穿梭通路。原 IGF1R靶点解析报告 将两者在组织表达和外周安全性方面进行对比，并指出 TfR1 受体相关抗体设计可能面临外周细胞结合与效应功能风险。该比较可帮助研究者设定受体选择和安全性评价要点，但不能由此证明 IGF1R 在任何抗体格式、剂量或疾病模型下均优于 TfR1。受体表达谱、表位、亲和力、价态、Fc 功能及所选物种需要联合评估。

三、Grabody B 如何将 IGF1R 转化为抗体脑穿梭模块？

3.1 非中和型结合模块与治疗载荷的组合

Grabody B 的基本思路是将可结合 IGF1R 的抗体片段与需要进入 CNS 的治疗性分子连接，使同一分子同时承担“受体穿梭”与“疾病靶向”任务。报告 提供了常规抗体与 Grabody B 融合抗体的概念性比较：后者在动物中获得更高的脑内暴露，并支持抗 α-Syn 药物对病理聚集的干预研究。

图2｜原 PDF 第17页：普通治疗抗体与 Grabody B 融合抗体脑递送示意（原始图裁切）。

3.2 FnIII-2 表位为分子设计提供什么信息？

结合 IGF1R 的哪个区域会影响是否竞争 IGF-1、受体构象及后续功能。胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）抗体靶点解析 报告 的表位定位图指出 Grabody B 相关克隆识别 FnIII-2 区域，为非中和设计与结构工程提供了实验依据。研发时仍需通过配体竞争、受体磷酸化、细胞增殖及转运测定逐项确认功能，而不能仅凭结构预测替代实验。

图3｜原 PDF 第17页：Grabody B 的 IGF1R 结合表位定位与相关结构信息（原始图裁切）。

3.3 SAR446159/ABL301 的不对称双抗设计

原 IGF1R靶点解析报告 描述，SAR446159/ABL301 以聚集选择性抗 α-Syn 抗体 1E4 为治疗性主体，在 Fc 末端融合非中和型 IGF1R 结合 scFv，并采用 knob-into-hole 工程形成非对称双特异性构型。该设计尝试兼顾对病理性 α-Syn 聚集体的识别与 IGF1R 相关脑穿梭，避免为了提升穿梭而牺牲治疗靶标的结合特征。

四、SAR446159/ABL301 的靶标识别与体外研究证据

4.1 为什么选择病理性 α-Syn 聚集体？

α-Syn 异常聚集与帕金森病（PD）、多系统萎缩症（MSA）等突触核蛋白病相关。报告 总结的 1E4/SAR446159 研究对 α-Syn 预成纤维（PFF）表现出远强于单体的表观结合，并可染色 PD/MSA 死亡脑组织中的 Lewy 小体/神经突起及其他聚集结构。这一“聚集体偏好”支持其疾病相关结合逻辑，但高亲和力本身并不足以预测人体临床疗效。

4.2 通过哪些实验判断穿梭模块没有干扰 IGF1R 信号？

原始研究比较了结合模块对 IGF1R 及其下游 AKT 磷酸化、IGF-1 诱导增殖等指标的影响。胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）抗体靶点解析 报告 指出 Grabody B 在相应实验条件下未显著改变这些读数，并显示对人、猴、鼠及大鼠 IGF1R 胞外域的跨物种结合。这对啮齿类和非人灵长类临床前研究很重要：既要保证受体识别，又需确认动物受体的药理作用可被合理外推。

图4｜原 PDF 第18页：IGF1R/AKT 信号与相关抗体研究结果图（原始图裁切）。

4.3 iPSC 来源神经元与微胶质细胞能回答哪些问题？

IGF1R靶点解析报告 引述的人 iPSC 来源多巴胺能神经元和微胶质细胞实验，采用 pHrodo 标记的 PFF 观察摄取。SAR446159 降低神经元的 PFF 酸性囊泡内吞信号，同时在具有 Fcγ 受体效应的条件下促进微胶质对 PFF 的摄取与清除；Fc 位点 N297A 修饰会削弱这一效应。这说明治疗机制不能只用“抗体是否进入脑内”评价，还涉及病理蛋白在不同细胞之间的处理方式。

4.4 三共培养体系如何用于风险与效应评价？

在神经元、星形胶质细胞和微胶质细胞三共培养体系中，研究比较了 PFF 与抗体共同处理后的炎症相关指标。报告 记载 SAR446159 相较于母抗体 1E4 具有较温和的部分炎症因子变化，例如 GM-CSF、IL-7 和 VEGF-A 等。对研发者来说，这类多细胞模型有助于评估局部免疫反应，但观察到有限炎症变化并不等于已经完成慢性 CNS 安全性验证。

五、从啮齿类到非人灵长类：脑暴露证据说明了什么？

5.1 大鼠 PK：脑 AUC 与 CSF AUC 的差异

在原 胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）抗体靶点解析 报告 所列等摩尔单次静脉给药研究中，大鼠接受 1E4（30 mg/kg）或 SAR446159（35.1 mg/kg）；两者血清暴露曲线相近，但 SAR446159 的 CSF 与脑组织 AUClast 分别约为母抗体的 2.1 倍和 5.3 倍。数据说明融合穿梭模块后中枢暴露可明显提高，但升高倍数与特定实验剂量、时间窗、检测方法相关，不能直接外推至所有载荷或人体。

5.2 食蟹猴 PK：递送优势能否跨物种保留？

IGF1R靶点解析报告 汇总的食蟹猴实验中，SAR446159 在 11.7、35.1 与 117 mg/kg 剂量范围内呈现不同程度的 CSF 与脑暴露，等摩尔比较下高于 1E4；材料还列出最高约 0.26% 的脑/血比。虽然数值看似较低，但对大分子 CNS 研究而言仍需放到抗体靶标、有效药理浓度及组织定位背景下解释，而不能单独用这一比例判断临床有效性。

图5｜原 PDF 第20页：大鼠及非人灵长类脑、血清与 CSF 药代曲线及比较（原始图裁切）。

5.3 脑实质定位为什么必不可少？

报告 介绍的组织分馏和组织染色结果提示 SAR446159 的分布更偏向脑实质，并可与 Iba1 阳性微胶质及 NeuN 阳性神经元标记共定位；相比之下，与 GFAP 阳性星形胶质的共定位程度较低。组织共定位支持分子到达相关细胞环境，但尚需与药效读数、血管排除和实际细胞内摄取结果共同解释。

六、脑暴露增加后，是否能够改善 α-Syn 相关病理？

6.1 α-Syn 转基因小鼠中的短期研究

在 胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）抗体靶点解析 报告 描述的 mThy-1 人 α-Syn 转基因小鼠短期给药研究中，SAR446159 在多个脑区获得较高的人 IgG 组织暴露，并降低 pSer129-α-Syn 阳性细胞数。该实验把“抗体进入脑内”与“病理相关终点改变”连接起来，但作为特定动物模型结果，不能直接当作人体临床疗效证据。

6.2 PFF 诱导模型中的长期给药

材料还总结了 C57BL/6 雄鼠纹状体 PFF 诱导模型的 3 个月与 6 个月给药研究。研究使用适用于小鼠的同源版本 mSAR，在 8.75 和 17.5 mg/kg 剂量下观察到 SNpc、皮层及杏仁核相关 α-Syn 病理降低，并检测到神经元保护相关变化。此处必须区分人体候选分子 SAR446159 与动物研究的 mSAR 版本，以避免混用抗体名称和药代特征。

6.3 从病理到行为：哪些终点更有解释力？

IGF1R靶点解析报告 列出的终点包括 pSer129-α-Syn、Lewy 样包涵体、SNpc 区 TH 阳性神经元、纹状体 TH 纤维密度，以及转杆和悬线行为学指标。材料中部分读数的病理或功能损失较对照降低约 40%–57%。这些指标覆盖病理沉积、神经元保存及动物行为，形成比单一脑暴露更完整的概念验证证据链，但仍需针对每一终点核对统计和具体对照组。

图6｜原 PDF 第20页：动物脑组织与行为学研究结果（原始图裁切）。

七、IGF1R 穿梭抗体需要重点排查哪些安全性风险？

7.1 不能牺牲内源性 IGF1R 信号

IGF1R 在生长、代谢和组织稳态中具有生理作用。非中和型表位之所以重要，正是希望在受体结合和跨胞转运过程中减少对 IGF1R–AKT 的长期干扰。重复给药条件下，相关信号未发生明显变化，但这一结果应限定在具体模型、剂量和观察窗口内。

7.2 血糖、体重与外周安全性

原 报告 记载大鼠 100/200 mg/kg、持续两周的重复高剂量暴露研究中，未观察到血糖、体重、脾重及血细胞计数的明显异常。此类结果支持初期安全性评估，却不能替代系统的长期毒理、组织病理、免疫原性与更广泛物种评价。尤其 IGF1R 并非仅在脑组织中表达，外周结合和暴露仍需被谨慎测定。

7.3 Fc 功能与 CNS 炎症的平衡

SAR446159 保留一定 Fc 介导的微胶质清除功能，有助于处理 α-Syn 聚集体，但 Fc 效应也可能改变细胞炎症反应。不同治疗载荷需要的 Fc 活性并不相同：对以病理蛋白清除为目标的药物，可能希望保留某些效应；对其他递送载荷，则可能需要 Fc 静默设计。适宜的工程策略只能依据目标疾病和实验验证确定。

八、如何建立 IGF1R BBB Shuttle 的研究验证体系？

一套能支持研发判断的评价框架，不应只追求一个更高的脑/血比例。需要把靶点识别、受体生理安全、跨胞转运、脑实质暴露、细胞功能和疾病模型药效依次衔接，并保留明确的阴性/阳性对照。

九、赛业生物研究方案：从 BBB 抗体发现到 CNS 药效验证

9.1 全人抗体与多特异性平台：围绕“穿梭模块 + 治疗载荷”设计候选分子

IGF1R BBB Shuttle 项目需要分别证明两种能力：一是穿梭模块以适当的表位和作用方式结合 IGF1R，二是治疗性抗体保持对 CNS 疾病靶点的选择性和功能。赛业生物 HUGO-Ab 全人源抗体发现体系，以及 HUGO-Light、HUGO-Nano 等分子形式相关技术，可作为候选抗体发现、不同结合模块探索与双抗工程项目的讨论入口。实际是否能够获得特定 IGF1R 非中和抗体，应由抗原方案、筛选体系和项目可行性评估确定，不能预先假定已有现成序列或成药候选物。

9.2 BBB 研究平台：组合体外与体内递送证据

对于已获得候选分子的项目，BBB 评价更需要明确读数的层级。体外屏障相关模型可用于观察受体结合及转运趋势；体内评价则应联合血浆、CSF、脑组织药代、血管与脑实质分离以及组织定位。赛业生物 BBB 研究服务涵盖受体相关模型与递送效果验证，可围绕分子类型和预期脑内作用位点讨论实验路线。是否配置某项具体的 IGF1R 专属转运体系，须以项目时的技术确认结果为准。

9.3 人源化转运受体小鼠及疾病模型：正确使用模型而不是套用模型

原 胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）抗体靶点解析 报告 第31页明确介绍赛业生物围绕 huTFRC（TfR1）、huCD98HC 等 BBB 转运受体的人源化模型，并提及与 huTau、huSNCA、huDMD 等疾病相关背景组合以支持 CNS 药物研究。需要区分：这些已列明的平台资源并不自动等于存在具备同等级公开验证证据的 IGF1R 专属人源化小鼠现货。IGF1R 候选抗体开发时，首先应核对候选分子对人、鼠和其他实验物种受体的结合，再决定是否需要定制人源化、疾病模型互配或使用非人灵长类体系。

9.4 神经元与微胶质细胞模型：补足“进入脑内后发生什么”

除了转运本身，抗体入脑后的细胞效应也需要独立验证。以 SAR446159 的研究为参照，iPSC 来源神经元、微胶质细胞及多细胞共培养体系可用于分别观察病理蛋白摄取、清除、神经元存活和炎症相关反应。赛业生物细胞模型与相关神经疾病研究能力可作为项目方案讨论入口；具体细胞来源、分化成熟度、实验读数和服务范围应在立项时确认。

9.5 CNS 动物药效：将脑暴露与疾病相关终点相连

在 CNS 药效研究中，最关键的是围绕适应症建立从递送到药效的因果证据链。对于 α-Syn 相关项目，可评估 pSer129 病理负荷、TH 阳性神经元与行为学结果；不同载荷和疾病则需要相应的终点，而不能机械照搬 PFF 模型。赛业生物神经及肌肉药效评价、BBB 相关服务和动物模型平台可用于制定分阶段的研究计划，包括模型选择、体内给药、脑暴露、病理和行为学分析。

9.6 项目立项时应准备哪些信息？

为提高技术沟通效率，研究团队可预先明确：IGF1R 结合模块的序列或来源、抗体格式和 Fc 功能、治疗靶点及疾病背景、候选分子的跨物种结合数据、期望的脑内细胞/组织靶位，以及希望优先回答“能否入脑”“是否影响信号”还是“能否改善药效”。据此选择从抗体工程、体外 BBB 模型到人源化动物和 CNS 药效的组合方案。

研究需求咨询｜BBB 穿梭抗体与 CNS 药物递送

如您的团队正在进行 IGF1R、TfR1 或其他 RMT 受体的脑穿梭抗体研究，或正在解决抗体脑暴露、受体人源化、iPSC 神经细胞功能及神经疾病模型药效问题，可结合分子设计、疾病靶点和预期读数，与赛业生物讨论相匹配的研究方案。

结语｜BBB 穿梭的终点不仅是“更多抗体进入大脑”

IGF1R BBB Shuttle 研究的价值，在于把受体工程与 CNS 疾病机制连接起来。Grabody B 与 SAR446159/ABL301 的相关结果从非中和受体结合出发，延伸至跨物种药代、脑实质定位、病理蛋白清除及动物功能指标，展示了从递送机制到药效验证的研究链条。但有效的临床转化仍需要将脑暴露、疾病相关作用、长期安全性以及患者层面的实际获益分别验证。对抗体研发团队而言，合理选择模型并建立多层证据，比只追求单项脑暴露倍数更加重要。

参考文献

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[5] ABL Bio. ABL301/Grabody B related poster cited in the source PDF. Source PDF reference

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