IGF1R 抗体开发有哪些难点？从表位选择、跨物种反应到临床前药效验证

引言｜IGF1R 抗体开发为何不能只看结合亲和力？

一支抗体能够高亲和力结合 IGF1R，并不意味着它一定适合治疗或脑递送：用于阻断 IGF1R 的拮抗抗体，需要证明其抑制配体诱导的受体及下游信号；用于 BBB 穿梭的抗体，则希望保留受体生理功能，同时支持后续内吞、跨胞运输和治疗载荷入脑。即使都以 IGF1R 为结合对象，不同抗体在“要阻断什么”和“不能干扰什么”上的要求几乎相反。

文章 提供了两类具有对照意义的证据：teprotumumab 与 VRDN-003 代表治疗性拮抗抗体路线；Grabody B/SAR446159 代表非中和型受体穿梭路线。将其并列研究，有助于把分子设计、细胞检测和体内评价放入清晰的立项逻辑。

一、IGF1R 抗体立项首先要明确哪一种作用机制？

1.1 直接拮抗型：通过受体阻断干预疾病信号

IGF1R 的内源性配体以 IGF-1 为主，也可结合 IGF-2。配体作用后，受体发生自磷酸化，募集 IRS-1/2、Shc 等信号分子，驱动 PI3K–AKT–mTOR 和 RAS–RAF–MEK–ERK 通路。原 报告 将甲状腺眼病（TED）的异常信号、眶组织炎症及组织重塑，与 IGF1R/TSHR 功能关联起来。对拮抗型抗体，验证重点是其能否抑制特定的病理信号，而不是单独追求极低的 KD。

1.2 非中和型：以受体结合支持 BBB 穿梭

BBB 穿梭策略利用脑血管内皮细胞相关受体介导运输，将抗体或融合载荷带入 CNS。IGF1R 在生长及代谢方面存在正常生理功能，因此这条路线强调选择不明显干扰内源性配体结合和 IGF1R–AKT 活性的结合模块。胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）抗体靶点解析报告 所引 Grabody B 研究围绕非中和表位、跨物种结合、脑/CSF 暴露以及下游信号安全性建立了证据，但具体分子性质不能推广到所有 IGF1R 抗体。

1.3 两种研发路线在项目设计上有什么区别？

二、如何利用 IGF1R 受体结构开展表位选择？

2.1 胞外结构域是多数抗体研发的入口

报告 介绍，IGF1R 成熟受体由两个胞外 α 亚基和两个包含跨膜及胞内激酶域的 β 亚基组成，胞外区涉及 L1、CR、L2 和多个 FnIII 结构域。受体三维构象、配体作用面及可及性共同决定抗体识别与功能。即使两支抗体均结合 IGF1R 胞外域，也可能由于结合面不同而呈现竞争、抑制或非中和性质。

图1｜源 PDF 第4页：IGF1R 受体结构及激活构象示意（原图裁切）。

2.2 配体阻断型表位与功能读数

拮抗抗体并非必须以单一线性片段作为表位；更重要的是结合是否影响 IGF-1/IGF-2 的作用及受体活化。对 teprotumumab 等用于 TED 研究的抗体，IGF1R靶点解析报告 强调其对 IGF1R 相关信号的阻断。开发中可以结合配体竞争与细胞 p-IGF1R、p-AKT 检测，区分“结合受体”和“阻止病理信号”两类证据；还需要注意抗体对 INSR 的交叉反应。

2.3 非中和型 FnIII-2 表位对脑穿梭研发的启示

源 报告 将 Grabody B 的相关结合表位定位于 IGF1R 胞外 FnIII-2 区域，指出它与 IGF-1 主要结合位点不重叠，并引述细胞及动物实验中未见显著的 IGF1R/AKT 信号干扰。这一结果表明，表位选择可以成为降低受体生理作用风险的工程策略。不过，表位位置仅是筛选起点：仍须通过配体竞争、受体磷酸化、增殖及体内安全性指标确认分子实际性质。

图2｜源 PDF 第17页：Grabody B 的 IGF1R 结合表位及结构定位相关原图（裁切）。

2.4 为什么需要同时研究结合方式、价态与 Fc 功能？

亲和力、抗体价态和分子格式会影响受体占位、细胞摄取、组织滞留及效应功能。SAR446159/ABL301 在 胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）抗体靶点解析报告 中采用治疗性抗 α-Syn 抗体 1E4 与 IGF1R 结合 scFv 的不对称构型，并引入 knob-into-hole 工程。其评价不能用传统单抗的单一拮抗 IC50 取代，还需分别验证疾病靶标识别、穿梭模块的非中和性质及融合分子的体内分布。

三、跨物种同源性与模型选择：IGF1R 抗体的隐性难点

3.1 人鼠同源性高意味着什么？

原 报告 列出人和鼠 IGF1R 全长序列高度保守，并给出相关比对图。保守性为跨物种结合提供可能，也意味着使用天然受体免疫获得特定抗体时，可能面临免疫耐受。序列相近并不自动等于抗体亲和力相同：真正影响结合的三维表位、少数关键残基及蛋白修饰仍需要在各物种蛋白上实验确认。

图3｜源 PDF 第5页：IGF1R 人鼠序列同源性相关原图（裁切）。

3.2 为什么不能简单以 Igf1r 全身敲除解决研究问题？

IGF1R靶点解析报告 引述的 Igf1r 纯合全身敲除小鼠存在严重的发育及存活障碍，杂合敲除也会出现生长相关表型。因此，全身敲除并非针对所有抗体发现或药效项目的合理基础模型。研究人员应区分靶点生理学研究、细胞特异性功能分析、抗体药理评价以及物种相关性验证的目标，再选择条件性模型、受体人源化策略或适合的自然结合物种。

3.3 跨物种结合评价要覆盖哪些层面？

可先在重组人源和实验动物 IGF1R 胞外蛋白上比较结合，再进入受体表达细胞和真实组织体系。报告 中 Grabody B 相关分子的人、鼠、大鼠、食蟹猴 IGF1R 结合数据为多物种药代研究提供了基础；但是不同候选抗体的交叉反应情况需要分别测试。动物中受体可结合，仍不能取代对药理功能和安全性的物种相关性判断。

四、IGF1R 抗体适合采用哪些分子形式？

4.1 全人源治疗性 IgG

Teprotumumab 代表直接靶向 IGF1R 的治疗性单克隆抗体。对于此类分子，结构与药理评价主要围绕靶标特异性、拮抗功能、暴露、耐受性和相关适应症中的作用。原 胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）抗体靶点解析报告 对其在 TED 患者来源细胞中的信号抑制，以及在 SUM149 移植瘤中利用放射性标记验证组织分布分别给出了研究依据。

4.2 半衰期工程：VRDN-003 的启示

VRDN-003 在 报告 中以 VRDN-001 为基础，通过半衰期延长设计改善药代特征，抗原结合区域保持一致。材料列出了在 HOCFs 等细胞上的结合和信号拮抗数据，以及食蟹猴静脉/皮下给药的 PK 结果：其半衰期约 11.9–12.8 天，而 VRDN-001 约 6.3–6.6 天。该比较体现“保持药理作用的同时优化分子暴露”的方向，但临床实际收益仍须通过人体研究验证。

4.3 scFv、单域抗体及非对称双抗

针对 BBB 穿梭，较小的结合模块可与治疗性 IgG 构建融合抗体。SAR446159/ABL301 是原 IGF1R靶点解析报告 详细论述的 IGF1R/α-Syn 双抗案例；相关模块选择应综合考虑分子装配、受体亲和力、功能、稳定性与生产可行性。报告 也讨论单域抗体、双/多特异性及融合蛋白等技术兼容性，但并非每一种格式都已在 IGF1R 上形成同等成熟的临床证据。

4.4 Fc 工程：免疫清除与安全性的平衡

源 胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）抗体靶点解析报告 中的 SAR446159 保留 Fc 相关效应以支持微胶质细胞对 α-Syn 聚集体的处理；N297A 突变实验则用于研究这一过程与 Fcγ 受体功能的关系。然而，针对不同载荷的脑递送项目，保留效应功能并不总是必要。可根据目标疾病与所需的细胞反应，评估 Fc 保留、弱化或静默设计，并将中枢炎症和外周安全性纳入同一评价体系。

五、从抗体结合到功能表型：体外评价应该怎么安排？

5.1 结合与亲和力测定

ELISA、SPR 等方法可帮助区分抗体能否结合、结合速率及复合物解离行为；细胞表面的结合 EC50 还会受到受体密度与检测体系影响。不能简单将 ELISA EC50、细胞 EC50、SPR KD 和功能 IC50 当作同一个指标互相比较。Teprotumumab、VRDN-003 与 Grabody B 在源 报告 中使用了不同实验体系，其数值应分别说明。

5.2 配体竞争和信号拮抗

对于直接拮抗型抗体，建议在研究方案中明确 IGF-1 结合竞争、p-IGF1R 以及下游 p-AKT 指标。IGF1R靶点解析报告 报道 VRDN-003 在相关体外体系中实现强配体阻断，并且对 IGF-1 诱导的受体及 AKT 磷酸化具有低纳摩尔或亚纳摩尔级的功能抑制表现。对于非中和型模块，则应反向验证相同通路在所研究条件下没有明显受到抑制。

图4｜源 PDF 第18页：IGF1R/AKT 信号与相关候选抗体实验原图（裁切）。

5.3 疾病相关细胞功能和内吞评价

TED 相关体外实验应衔接患者来源眶组织细胞/纤维细胞的病理特点，而不局限于普通异源表达细胞。源 报告 对 teprotumumab 引用的研究显示，相关抗体可抑制 TSH/IGF-1 诱导的 AKT 信号，并降低 IL-6、IL-8 表达。若项目关注递送，则需进一步分析抗体是否内吞、如何运输及是否对作用细胞产生预期效果。

图5｜源 PDF 第11页：IGF1R 与 TSHR 相关细胞实验结果（原图裁切）。

5.4 如何判断体外研究已经足以推进动物实验？

原则上需要同时获得合理的受体结合、可解释的药理作用、合适的物种相关性和基本细胞安全性数据。一个仅在高表达细胞系中呈阳性结果的抗体，并不能证明在复杂组织内同样具有有效作用；而一个“不抑制 p-AKT”的候选模块，也还不能单凭此读数认定已实现 BBB 转胞运输。

六、体内研究：依据抗体用途选择模型与终点

6.1 肿瘤移植瘤模型回答的是结合与分布问题

胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）抗体靶点解析报告 介绍放射性标记 R1507 在 BALB/c 裸鼠 SUM149 皮下移植瘤模型中的成像研究，肿瘤摄取峰值达到约 20–33 %ID/g，并可通过 SPECT/PET 观察体内分布。该研究为抗体在相关组织中的摄取、保留和剂量影响提供了证据，但它不是 TED 特异性疾病药效模型，不能直接以肿瘤摄取证明眼病疗效。

图6｜源 PDF 第12页：与 R1507/IGF1R 研究有关的原始实验图（裁切）。

6.2 BBB 穿梭项目需要哪些药代和组织定位证据？

SAR446159/ABL301 的原 报告 资料汇总了血清、脑脊液及脑组织药代结果。等摩尔给药时，大鼠 SAR446159 的 CSF AUClast 约为母抗体 1E4 的 2.1 倍，脑组织 AUClast 约为 5.3 倍；食蟹猴研究还提供跨剂量比较。对穿梭项目而言，单独报告 CSF 浓度或全脑匀浆信号并不充分，还需要结合脑血管分离、组织定位及疾病相关靶细胞证据。

图7｜源 PDF 第20页：脑、血清和 CSF 药代研究原始图（裁切）。

6.3 疾病动物模型需要与候选抗体药理机制匹配

对于 α-Syn 相关 CNS 抗体，原 IGF1R靶点解析报告 汇总了 mThy-1 人 α-Syn 转基因模型、纹状体 PFF 诱导模型，以及 pSer129-α-Syn、TH 阳性神经元、纹状体纤维和转杆/悬线行为学等终点。这些终点能同时观察蛋白病理、神经元功能和动物行为。用于 TED 或肿瘤的 IGF1R 拮抗抗体则需选择对应的疾病背景和药效读数，不能照搬 CNS 的行为学终点。

6.4 细胞研究、动物 PK 与体内药效如何互相印证？

研究链条可以概括为：首先证明分子与目标受体结合并产生预期作用，再证明选用物种具有药理相关性，随后评价体内暴露和相关组织分布，最后在疾病模型中观察功能改善。每个环节都存在独立失败点：结合充分但不能到达组织、达到组织但信号无效、看到病理变化但缺乏可重复的功能改善，都可能影响候选分子的继续开发。

七、IGF1R 抗体开发的安全性边界在哪里？

7.1 正常组织表达与代谢风险

IGF1R 参与生长和葡萄糖代谢相关调控，在多种正常组织中均有表达。直接阻断 IGF1R 的抗体可能带来靶点相关的代谢影响；原 报告 在 teprotumumab 相关临床研究中提及高血糖和其他不良反应。对“非中和”穿梭抗体，也必须避免将有限实验中的信号不变解释为所有剂量和长期给药均无风险。

7.2 外周结合、Fc 效应与免疫炎症

对双抗或抗体融合分子，靶点表达之外还需考虑 Fc 介导的细胞反应以及载荷自身的生物学作用。胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）抗体靶点解析报告 对 SAR446159 相关动物及细胞研究进行了炎症因子、血糖、体重和血液学等评价，但仍属于特定临床前条件下的数据。若推进其他候选分子，需根据给药周期、物种及所需效应决定适当的安全性研究范围。

7.3 为什么跨物种结合不等于安全性可外推？

受体序列保守有利于选择实验物种，但免疫细胞分布、受体表达量、药代动力学以及抗体 Fc 与物种受体的相互作用均可能不同。因此，模型选择既需要结合数据，也要结合所研究功能是否可在对应物种重现，并且不能用一次阴性的体外信号实验代替系统的体内风险评价。

八、将 IGF1R 抗体研发组织成可决策的临床前评价路线

相比直接套用统一流程，更合理的做法是以抗体作用机制为核心，为候选分子设置分阶段的决策问题。以下框架用于研发规划，不是源 报告 提供的标准化 SOP，也不替代项目特异的研究方案。

九、赛业生物：从候选抗体发现到体内外药效验证的研究支持

9.1 HUGO-Ab：针对不同作用机制探索候选抗体

IGF1R 项目在早期最关键的决策之一，是明确需要拮抗受体的治疗性抗体，还是保留受体信号的递送型结合模块。赛业生物 HUGO-Ab 全人源抗体发现体系，以及 HUGO-Mab、HUGO-Light、HUGO-Nano 等面向不同分子形式的平台，可作为候选抗体发现和抗体工程项目的技术入口。对高保守靶点，可结合目标表位、抗原设计、交叉反应及免疫策略进行可行性讨论。实际候选分子的取得与性能应以项目筛选和验证结果为准。

9.2 AbSeek：将抗体序列分析与后续工程优化衔接

在获得初始候选抗体后，研究团队往往还需要比较序列特征、分子格式及进一步优化的可行性。IGF1R靶点解析报告 第32页介绍，赛业生物将 HUGO-Ab 与 AbSeek 智能抗体计算平台整合，用于抗体发现到计算分析的研发流程。对于 IGF1R 项目，可把序列层面的评估与真实的结合、拮抗或非中和功能实验相结合，而不是将计算预测单独视为成功的药理证明。

9.3 基因编辑细胞：明确检测体系中的 IGF1R 作用

IGF1R 抗体功能实验需尽量消除其他受体和细胞背景的解释干扰。赛业生物细胞模型定制业务涵盖基因敲除、敲入、过表达及其他基因修饰方向，可根据项目需求讨论 IGF1R 高表达、基因扰动或适当的对照细胞系统。用于研究配体阻断、p-AKT 变化、IGF1R/INSR 交叉反应和受体内吞的模型，应事先确认靶点表达、遗传背景和功能读数之间的关系；不能仅靠转染表达量判断天然细胞药理。

9.4 动物模型定制与临床前 CRO：基于目标终点配置方案

源 报告 强调 Igf1r 全身敲除对生存和发育的不利影响，这提示动物模型不应越“强烈敲除”越好。赛业生物动物模型平台可作为特定基因修饰、条件性研究及疾病背景设计的咨询入口；对于抗体体内评价，还可结合临床前药效研究需求讨论体内分布、PK/PD、组织学、行为学和安全性读数。具体是否有适合某 IGF1R 候选分子的现成受体人源化小鼠或 TED 专属药效模型，均须由项目方核实，本文不作为现货或已验证能力承诺。

9.5 BBB 研究平台：让转运证据与脑药效相互支撑

对于以 IGF1R 为穿梭模块的双抗，必须超越常规结合实验，将受体安全性、跨胞运输、脑实质分布和疾病靶点药效贯通。胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）抗体靶点解析报告 第31页明确介绍赛业生物围绕 huTFRC（TfR1）、huCD98HC 等受体的 BBB 研究模型和相关解决方案，可与神经疾病背景及体外 BBB 体系结合。IGF1R 专属项目是否需要新建模型或以交叉反应性适合的野生型动物开展研究，应根据候选分子数据决定。

9.6 项目咨询前建议准备哪些材料？

建议研发团队准备靶点/疾病背景、候选分子序列或格式、拟作用表位、已有 IGF1R/INSR 结合数据、是否需要拮抗活性、计划采用的动物物种、期望的组织暴露以及主要药效和安全性读数。这样可更高效地选择抗体发现、计算优化、细胞建模、基因改造动物和 CRO 评价的组合，而不是在未明确研发目标时直接套用固定套餐。

相关研究平台与技术咨询

如果您的团队正在开展 IGF1R 治疗性单抗或 BBB 穿梭抗体研究，需要解决高保守受体表位筛选、细胞功能评价、跨物种反应、体内暴露和疾病药效等问题，可结合现有候选分子与具体研究目标，咨询赛业生物的抗体发现、模型开发及临床前评价服务。

结语｜IGF1R 抗体研发的重点是机制一致、证据相连

IGF1R 抗体开发不只是寻找“结合得更紧”的分子。teprotumumab 和 VRDN-003 的研究显示，治疗性拮抗抗体需要把受体结合、信号阻断、给药暴露和临床作用相连；Grabody B/SAR446159 则说明，非中和型穿梭抗体必须兼顾受体生理信号、跨物种结合、真实脑实质暴露与疾病相关药效。科学的项目决策应让分子设计与实验模型共同服务于明确的研究问题，在候选分子进入下一阶段之前，用最能揭示其机制与风险的读数建立可靠证据。

参考文献

[1] Li J, Choi E, Yu H, Bai XC. Structural basis of the activation of type 1 insulin-like growth factor receptor. Nat Commun. 2019;10:4567. doi:10.1038/s41467-019-12564-0.

[2] Turvey SJ, et al. Recent developments in the structural characterisation of the IR and IGF1R: implications for the design of IR–IGF1R hybrid receptor modulators. RSC Med Chem. 2022;13:360–374. doi:10.1039/D1MD00300C.

[3] Epaud R, et al. Knockout of insulin-like growth factor-1 receptor impairs distal lung morphogenesis. PLoS One. 2012;7:e48071. doi:10.1371/journal.pone.0048071.

[4] Chen H, et al. Teprotumumab, an IGF-1R blocking monoclonal antibody inhibits TSH and IGF-1 action in fibrocytes. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:E1635–E1640. doi:10.1210/jc.2014-1580.

[5] Heskamp S, et al. ImmunoSPECT and immunoPET of IGF-1R expression with the radiolabeled antibody R1507 in a triple-negative breast cancer model. J Nucl Med. 2010;51:1565–1572. doi:10.2967/jnumed.110.075648.

[6] Newell R, Zhao Y, Bedian V. Design and Preclinical Characterization of VRDN-003, a Next-Generation, Half-life Extended Antibody to IGF-1 Receptor in Development for Thyroid Eye Disease (TED). IOVS. 2023;64(8):4044.

[7] Sheff J, et al. Defining the epitope of a blood-brain barrier crossing single domain antibody specific for the type 1 insulin-like growth factor receptor. Sci Rep. 2021;11:4284. doi:10.1038/s41598-021-83198-w.

[8] Shin JW, et al. Grabody B, an IGF1 receptor-based shuttle, mediates efficient delivery of biologics across the blood-brain barrier. Cell Rep Methods. 2022;2:100338. doi:10.1016/j.crmeth.2022.100338.

[9] An S, McInnis JJ, Kim D, et al. A brain-shuttled antibody targeting alpha synuclein aggregates for the treatment of synucleinopathies. npj Parkinsons Dis. 2025;11:254. doi:10.1038/s41531-025-01117-6.

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