CD98HC如何帮助药物穿越血脑屏障？RMT机制与TfR1递送比较

1. 为什么血脑屏障会限制抗体药物进入脑内？

1.1 BBB不是普通血管壁，而是高度选择性的生物屏障

脑微血管内皮细胞之间具有紧密连接，并与周细胞、星形胶质细胞足突、基底膜及周围细胞形成紧密关联的神经血管单元。与外周多数毛细血管相比，BBB对血液中分子的旁细胞通过具有更严格的限制，且对许多物质的跨细胞交换实施精细调控。这种屏障为神经元正常功能提供保护，也降低了不少大分子药物的脑部可及性。

1.2 治疗性抗体为何不能只依赖被动扩散？

IgG等大分子通常难以依靠被动扩散高效穿过完整BBB。即使外周给药后能够在脑组织匀浆中检测到药物，也需要进一步确认信号究竟来自脑血管内残留、血管壁结合，还是已经进入脑实质的药物。对于以脑内Aβ、Tau、α-synuclein或其他病理靶点为作用对象的候选药物，有效靶点结合的前提是适当的脑内暴露与分布。

1.3 什么是受体介导跨胞转运（RMT）？

受体介导跨胞转运（receptor-mediated transcytosis，RMT）的基本思路，是利用脑血管内皮上的受体或受体相关路径，帮助工程化分子被内皮细胞摄取、进行胞内运输，并有机会从血管侧到达脑组织侧。与只要求抗体结合受体的药物不同，BBB穿梭分子还需面对“结合后是否被滞留或降解”“能否从内皮细胞释放”等问题。因此，结合强度、内吞量和真正跨胞输出并不是可以相互替代的指标。

2. CD98HC为什么成为值得研究的BBB递送靶点？

2.1 CD98HC与LAT1组成氨基酸转运相关复合物

CD98HC由SLC3A2基因编码，是Ⅱ型单次跨膜糖蛋白，可作为多种SLC7家族氨基酸转运轻链的重链伴侣。其中，LAT1（SLC7A5）与CD98HC共同组成参与大中性氨基酸交换的转运复合物。LAT1–CD98HC在脑微血管内皮中具有重要生理意义，帮助维持脑组织对必需氨基酸的供给。CD98HC的大型胞外区域也为抗体工程提供了可接近的结合表面。[1,4]

图1 CD98HC参与氨基酸转运复合物构建及相关代谢过程的示意

2.2 氨基酸转运与抗体RMT不能混为一谈

需要明确的是，研究中的CD98HC抗体穿梭并非让IgG分子直接从LAT1的氨基酸转运通道通过。LAT1负责特定小分子底物的交换运输；工程化抗体则通过与CD98HC胞外区域结合，利用其相关内吞、膜交通和跨胞转运过程实现脑递送。这是两种不同尺度、不同机制的运输问题。

因此，在候选分子筛选时，既要检测抗体与CD98HC的结合及内皮细胞摄取，还应尽量判断其是否干扰LAT1相关生理功能。能够“结合受体”不等于“跨越BBB”，而具有跨胞转运能力也不代表不会改变正常氨基酸供给。

2.3 为什么非阻断性表位受到重视？

CD98HC在正常组织中也发挥重要功能。对于以脑递送而非直接抑制CD98HC为目的的抗体，研发通常希望选择不明显干扰LAT1相关转运功能的结合位点，并控制受体占有率和分子构型。非阻断性设计并不是只看抗体竞争结合结果，还需要结合相关氨基酸转运或细胞功能实验确认。

3. CD98HC和TfR1脑递送有什么区别？

TfR1是与铁代谢相关的细胞表面受体，也是最早受到系统研究的BBB抗体穿梭靶点之一。与之相比，CD98HC起源于氨基酸转运复合物，受体表达、胞内转运和药物工程设计需求并不相同。在特定的工程化抗体研究中，CD98HC穿梭分子的脑内暴露呈现较慢上升但持续时间更长的特点；TfR1穿梭分子则可能更快达到脑部暴露峰值。这样的比较应理解为具体平台的实验现象，而非受体类别的绝对规律。[1–3]

图2 TfR与CD98HC相关抗体在内皮细胞中的定位及分布特征比较

3.1 进入速度：某些TfR1构型更快达到脑部峰值

在Denali报告的工程化ATV研究体系中，相关TfR1递送构型可较快出现脑内暴露峰值；相较之下，ATV-CD98hc的峰值时间更晚。PDF所收录的研究将ATV-CD98hc的脑内Tmax描述为约5–7天，而比较用的ATV-TfR1构型约为1天。具体数值会受到分子设计、给药剂量、模型与采样方法影响，不应直接外推到其他所有CD98HC或TfR1抗体。[2]

3.2 持续时间：部分CD98HC穿梭构型显示较长脑内暴露

同一研究体系观察到，工程化ATV-CD98hc在给药后较长时间仍有可测量的脑部暴露，并采用毛细血管去除等方法区分血管相关信号与脑实质递送。这种“较慢进入、较持久暴露”的特征，为需要持续靶点占有或较长作用时间的CNS药物提供了新的研究选择。不过，脑内浓度维持并不自动等于持续药效，还需要根据治疗性载荷的作用机制进行验证。

3.3 细胞分布：不同Fc、Fab及构型会改变定位

工程化CD98HC平台在部分研究中显示出血管周、星形胶质相关区域以及经进一步分子设计调节的神经元或小胶质细胞相关分布。研究提示，Fc效应功能、治疗性Fab和受体结合价态都会影响脑内不同细胞群中的分布。与其将某一受体固定对应某一细胞类型，不如在特定候选分子上通过组织成像和细胞分群检测实际定位。

需要特别区分：以上是代表性工程化平台的研究趋势，不是所有CD98HC或TfR1抗体的固定属性。实际选型应比较同一载荷与尽可能相近条件下的暴露、脑实质分布、药效和耐受性。

4. 影响CD98HC BBB穿梭效率的关键抗体工程参数

4.1 表位选择：能否兼顾结合与天然转运功能？

用于BBB穿梭的候选抗体首先需要识别受体在细胞表面的可及表位，但真正有价值的表位还应能够支持适当的细胞摄取与后续跨胞运输。若结合直接破坏LAT1–CD98HC复合物的正常功能，可能增加安全性风险。因此，可考虑联合开展细胞结合、非阻断性功能验证、受体内吞及跨胞转运评价。

4.2 亲和力：并非越高越好

高亲和力通常有利于增强受体结合，却未必总能提高脑实质递送。过强或过持久的结合可能增加内皮细胞内滞留、受体相关清除或外周组织结合等风险。临床前开发更应寻找符合特定构型与剂量范围的亲和力区间，并用脑实质暴露而不只是体外KD评价优劣。部分CD98HC工程化平台通过调节亲和力，平衡BBB递送与外周“sink effect”。[2,3]

4.3 价态：单价与双价会影响受体占有和清除

结合价态会改变表观亲和力、受体聚簇倾向和分子在体内的清除方式。双价不一定劣于单价，单价也不是所有项目的最佳答案；需要结合分子格式、血浆PK、脑实质暴露、受体占有率和安全性共同判断。

4.4 Fc与Fab工程：分布和功能可以协同设计

工程化Fc既参与药物半衰期和效应功能调节，也可作为某些CD98HC结合界面的设计位置；治疗性Fab则决定脑内病理靶点的识别与作用方式。FcRn与FcγR相关属性、Fab选择以及整体分子稳定性，可能共同影响脑内细胞定位和清除动力学。通过结构和序列优化后，应再以细胞及动物实验证实其功能。

图3 工程化CD98HC结合模块及候选序列优化设计示意

5. 哪些CNS疾病可能从CD98HC递送策略中获益？

5.1 阿尔茨海默病：帮助治疗性分子触达脑内病理靶点

针对Aβ或Tau等病理过程的抗体与其他大分子候选药物，需要关注有效脑内暴露。CD98HC相关BBB穿梭技术提供了优化入脑和分布的探索方向，但最终价值仍取决于载荷的病理靶点作用、脑组织内分布、疗效及安全性。不能仅以脑内浓度增加替代疾病修饰疗效证据。

5.2 帕金森病：α-synuclein相关药物的递送问题

帕金森病相关抗体研究中，α-synuclein等靶点的脑内可及性是药物工程需要考虑的因素之一。CD98HC与TfR1等递送路线可提供不同的分子设计选择，但是否适合具体载荷，应根据靶标所在细胞区室以及需要的暴露时程来判断。

5.3 溶酶体贮积症与其他罕见病：载荷定位尤为重要

对于部分酶替代及其他大分子生物药，研究问题不只在于进入脑实质，还涉及能否进入正确的细胞和亚细胞区室。不同RMT平台的胞内分选路径与最终细胞定位可能影响载荷用途。若项目需要溶酶体内递送，必须将细胞内目的地作为单独评价终点，而不能只使用全脑药物浓度判断成功。

5.4 脑肿瘤及脑转移：需同时考虑屏障异质性

肿瘤相关BBB及血肿瘤屏障的结构和通透性具有异质性。CD98HC递送平台可被纳入脑肿瘤药物递送探索，但应区分正常脑区BBB穿越、肿瘤局部血管异常通透性以及药物真正到达肿瘤细胞的情况。脑组织总暴露上升并不保证有效肿瘤选择性。

6. 为什么CD98HC脑递送研究需要人源化小鼠？

6.1 人源候选抗体并不一定识别鼠源受体

候选抗体通常围绕人CD98HC胞外表位设计，实际与鼠源CD98HC的结合强度和功能不一定相同。若直接在野生型小鼠中进行药效或脑递送研究，阴性结果可能来自受体不匹配，而非递送策略本身无效。因此，建模前应先完成跨物种结合与细胞功能评估，再选择适配的受体人源化体系。

6.2 huCD98HC和huTFRC模型各自适合回答什么问题？

对于靶向CD98HC的分子，可考虑使用CD98HC靶点人源化小鼠研究体内受体结合、血浆/脑内暴露、组织分布和耐受性；对于TfR1相关分子，则可匹配TFRC人源化模型。比较两条路线时，更重要的是控制载荷、给药条件、采样时间和检测方法等变量，而不是把不同研究中的单一脑浓度数值直接并列。

6.3 人源化受体模型与疾病模型如何衔接？

早期研究通常关注递送本身是否成立，随后才进入疾病相关药效验证。对于神经退行性疾病研究，可在受体匹配的前提下，进一步考虑与Tau、SNCA等疾病背景模型组合；是否已有适合的现成品系、是否需要杂交或定制，应按项目需求具体确认。脑药暴露、靶点作用和疾病表型三方面的数据需要分别建立。

赛业生物的BBB研究相关平台覆盖huCD98HC、huTFRC等受体研究模型，并可围绕CNS疾病研究需求衔接相应模型资源。结合候选药物的跨物种反应性和作用机制，可进一步规划体外细胞评价、动物体内暴露和药效研究。

7. 从体外BBB模型到体内脑实质验证：怎样形成完整证据链？

7.1 体外BBB体系首先要回答哪些问题？

体外研究可从受体表达、细胞表面结合和内吞入手，再利用适配的BBB模型观察候选分子的跨膜转运。对于屏障完整性，需要根据模型类型选择TEER、示踪分子通透性或紧密连接蛋白等检测方式。若模型屏障已经受损，表观通透性上升可能来自细胞间隙泄漏，而不是受体介导转运增强。

7.2 如何区分受体介导转运与非特异性通透？

可考虑设置非结合抗体、受体竞争或受体表达调控对照，并联合监测屏障完整性；同时比较受体结合、内吞与基底侧释放读数，逐步判断转运是否具有受体依赖性。由于不同体外BBB模型的屏障强度、细胞成熟度及受体表达可能存在差异，应重视模型验证和批间可重复性。

7.3 体内评价为什么要区分脑血管与脑实质？

静脉给药后的血浆暴露、脑组织总量、脑血管相关信号和脑实质浓度分别回答不同问题。对BBB穿梭药物尤其重要的是确认药物是否真正离开血管进入脑实质，以及它在脑内维持多久。可根据项目采用毛细血管去除、灌流处理、组织切片成像或细胞类型分群等方法提高证据解释力。

7.4 如何把递送证据连接到药效和安全性？

完成暴露验证后，才适合进一步围绕疾病靶点检测药效：例如目标蛋白负荷变化、细胞相关病理指标、行为学或其他功能终点。同时需要关注CD98HC在外周正常组织中的表达、受体占有率与重复给药耐受性。对CNS递送平台而言，“进入脑实质—作用于目标细胞—形成明确药效—保持可接受安全性”应是一条连续而独立验证的证据链。

7.5 赛业BBB平台能够在哪些环节提供研究支持？

对于开展CD98HC相关CNS递送研究的团队，可按研发进度组合赛业全人源抗体发现与工程优化能力、体外BBB研究体系、huCD98HC/huTFRC人源化模型，以及脑部暴露与疾病模型相关评价方案。早期项目优先核实靶点结合、分子格式与体外跨胞转运；进入动物研究后再结合脑实质分布、药效和安全性安排实验。

研究方案建议：先问“候选抗体是要快速到达脑内、长期保持脑内暴露，还是精准到达某类细胞”，再决定CD98HC与TfR1平台及模型的组合；不要仅以体外KD或一次给药后的全脑浓度做最终选择。

8. 结语：CD98HC与TfR1更值得作为互补工具来选择

CD98HC作为氨基酸转运相关膜蛋白，在BBB药物递送研究中呈现出超越传统代谢靶点的技术价值。工程化抗体与CD98HC结合后，可以探索利用内皮细胞相关运输途径实现大分子入脑；部分研究平台显示较慢进入与较长脑内暴露的特点，为需要持续作用的CNS候选药物提供了新的设计空间。

但从靶点结合走到有效脑递送，中间仍有表位选择、亲和力、价态、Fc工程、脑实质释放与外周组织分布等多个环节。CD98HC与TfR1并非简单的“新技术取代旧技术”关系。真正适合的策略，应当由药物载荷、预期作用机制、需要的脑内暴露时程及目标细胞分布来决定。

下一篇将进一步聚焦CD98HC抗体工程和代表性研发平台，讨论ATV-CD98hc、MODEL等设计如何通过分子结构与亲和力优化，探索不同的BBB穿梭性能。

正在研发CD98HC或TfR1靶向的CNS递送分子？

赛业生物可围绕候选抗体发现、受体结合和体外BBB转运、huCD98HC/huTFRC人源化小鼠及CNS药物体内分布等研究环节，协助科研团队根据药物机制和项目阶段选择匹配的研究方案。

咨询方向：BBB穿梭抗体｜huCD98HC/huTFRC人源化模型｜体外BBB研究｜CNS递送评价

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参考资料

1. Chew KS, Wells RC, Moshkforoush A, et al. CD98hc is a target for brain delivery of biotherapeutics. Nature Communications. 2023;14:5053. doi:10.1038/s41467-023-40681-4.

2. Zuchero YJ, Chen X, Bien-Ly N, et al. Discovery of Novel Blood–Brain Barrier Targets to Enhance Brain Uptake of Therapeutic Antibodies. Neuron. 2016;89(1):70–82. doi:10.1016/j.neuron.2015.11.024.

3. Pornnoppadol G, Bond L, Lucas M, et al. Bispecific antibody shuttles targeting CD98hc mediate efficient and long-lived brain delivery of IgGs. Cell Chemical Biology. 2024;31:361–372.e8.

4. Console L, Scalise M, Salerno S, et al. N-glycosylation is crucial for trafficking and stability of SLC3A2 (CD98). Scientific Reports. 2022;12:14570. doi:10.1038/s41598-022-18779-4.

5. Yu YJ, Atwal JK, Zhang Y, et al. Therapeutic bispecific antibodies cross the blood–brain barrier in nonhuman primates. Science Translational Medicine. 2014;6(261):261ra154. doi:10.1126/scitranslmed.3009835.

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