CD98HC抗体工程与BBB脑递送：ATV-CD98hc、MODEL及临床前验证

1. CD98HC靶向药物有哪些主要开发路线？

1.1 从直接治疗靶点到BBB药物递送受体

CD98HC与LAT1、xCT等氨基酸转运轻链协同工作，也与细胞代谢及黏附调控相关。因此，在肿瘤等高代谢研究场景中，CD98HC可被视为潜在直接治疗靶点，研发方向包括功能干预、抗体介导的效应作用以及与其他代谢通路联合研究。对于CNS药物开发，CD98HC的另一种用途则是作为BBB穿梭结合对象，帮助治疗性分子通过内皮屏障。两条路线的研发目标不同：前者关注靶点功能抑制或清除；后者通常希望尽可能保留正常转运功能，同时实现递送。

1.2 单抗、双抗、VHH与Fc工程各自承担什么作用？

抗CD98HC单抗可以作为候选binder；双特异性抗体可将“受体递送模块”与“脑内治疗靶点模块”整合到同一个分子；VHH和scFv能够以较小结合模块参与融合或多价构型设计；Fc工程则可在维持抗体整体骨架的同时，改变靶点结合、Fc受体作用和药代行为。不同药物格式并不存在普适优劣，应根据目标载荷、所需脑内细胞分布和给药方案决定。

2. Denali ATV-CD98hc：将CD98HC结合功能嵌入Fc的工程路线

2.1 ATV-CD98hc如何构建？

Denali在《Nature Communications》2023年研究中展示了CD98HC结合型transport vehicle（TV-CD98hc）：通过改造人IgG1 Fc的CH3结构域表面，使原本主要承担抗体结构与效应相关功能的区域获得对CD98HC的结合能力，再与治疗性Fab等模块组合，形成antibody transport vehicle（ATV-CD98hc）。这一设计让“BBB受体结合”与“治疗靶点结合”在同一抗体架构中具有相对独立的工程调节空间。

2.2 为什么选择CH3表面进行抗体工程？

CH3表面工程的重点，并不是简单增加一个外接抗体片段，而是在保持IgG基本骨架与必要药代特性的同时，建立新的受体结合界面。研究中利用展示筛选和多轮亲和力成熟获得候选克隆，随后结合结构研究评估CD98HC结合位点及Fc构象。对应的表位选择、可制造性与潜在FcRn/FcγR作用需要联合评估，而不能仅以结合信号增强作为优化终点。

图1 ATV-CD98hc的Fc工程化结合界面、展示筛选与亲和力成熟示意

2.3 为什么需要筛选非阻断性结合？

CD98HC为LAT1等轻链提供膜定位与稳定性支持，过度干扰其正常功能可能影响氨基酸转运。面向BBB递送的候选抗体需要在细胞表面实现适当结合，同时尽量避免破坏内源性氨基酸供给。因此，抗体表位研究应同时覆盖受体结合、转运功能影响、内吞和跨胞释放四类问题。“能够结合CD98HC”并不自动代表“具备理想的BBB穿梭能力”。

2.4 亲和力、价态和Fc效应为何需要一起优化？

Denali研究将CD98HC结合亲和力、结合价态、FcγR相互作用以及治疗性Fab作为可调控变量。高亲和力可能增加受体占有，但未必改善脑实质递送；双价结合可以改变表观结合强度与清除；Fc相关变化则可能影响脑内不同细胞类型的定位。在部分临床前构型中，ATV-CD98hc呈现出较TfR1对照穿梭分子更慢进入、较长暴露的特点，但这种结果具有明确的分子和研究条件边界。

2.5 CD98HC穿梭抗体已经证明了哪些能力？

发表于2023年的研究在CD98HC人源化小鼠和食蟹猴中评价了脑部摄取、药代动力学、组织分布及给药耐受性，并利用组织分离与定位分析区分脑血管关联信号和脑实质暴露。这些结果证明了该类工程化分子作为临床前脑递送平台的可行性，但尚不能据此认为任意治疗性载荷都能获得确定的临床疗效，也不能将一个临床前平台等同于已经上市的CD98HC药物。

3. Aliada MODEL：模块化结合域如何拓展BBB递送？

3.1 MODEL平台并不局限于单一受体

Aliada Therapeutics开发的MODEL（Modular Delivery）平台旨在利用针对BBB相关受体的优化结合模块，协助不同类型的治疗性载荷进入CNS。公开公司信息明确提到，该平台探索的受体包括TfR与CD98；因此，MODEL代表的是模块化BBB递送平台，不应把所有基于MODEL的候选药物统称为“CD98HC靶向药物”。AbbVie已于2024年12月完成对Aliada的收购，相关平台由此进入更广泛的神经科学药物研发体系。

3.2 VHH和scFv为何适合模块化设计？

VHH或scFv等小型抗原结合域可与完整抗体、融合蛋白或其他载荷组合，赋予分子受体结合能力而尽量保留治疗模块功能。相比将全部功能集中于单一Fab，模块化设计有利于独立筛选受体结合域并调整连接形式、空间位阻与构型；但同时增加了多模块装配、分子表达、聚集倾向及质量控制等开发挑战。

图2 CD98HC相关小型结合模块与治疗性抗体的组合构型示意

3.3 递送载荷能否从抗体扩展到其他生物药？

MODEL平台公开介绍了抗体、蛋白、酶以及寡核苷酸等不同生物药载荷方向。不同载荷对细胞定位的要求并不相同：作用于细胞外蛋白的抗体需要有效脑实质暴露；某些酶或核酸药物则还需要进一步进入特定细胞甚至细胞内区室。因此，平台“能够搭载某种分子类型”与“已经完成该载荷的功能递送验证”必须分开判断。

图3 模块化BBB递送平台可探索的不同治疗性载荷类型

3.4 区分平台能力与具体管线受体

例如，Aliada被收购时受到关注的阿尔茨海默病候选分子ALIA-1758，公开报道采用与TfR相关的脑递送路线。它可说明MODEL平台的产业关注度，却不能作为“CD98HC候选药物进入临床”的直接证据。评价CD98HC路线本身，应优先查看明确披露受体靶向模块、跨种属结合及脑实质递送数据的研究或专利实施例。

4. Alector CD98HC相关抗体工程：表位、构型与跨物种结合

4.1 CD98HC抗原结合域的专利研究聚焦什么？

Alector公开的WO2024026471A1专利围绕识别人CD98HC的抗原结合域及其BBB递送用途，涉及抗体可变区优化、不同结合模块的组合和跨物种结合特征。其核心意义在于为“如何获得并工程化CD98HC结合模块”提供另一类研究思路。需要说明，专利中的具体构型和实施例并不等同于公司所有Alector Brain Carrier（ABC）项目都采用同一靶点或已进入相同临床阶段。

4.2 亲和力设计为何不能只追求最低KD？

专利实施例展示了不同人源化抗CD98HC结合分子的亲和力差异，并涉及人源与食蟹猴源CD98HC交叉识别。对BBB穿梭而言，KD是必要的物化指标，但其与内皮摄取、跨胞释放、外周受体占有率及脑内最终暴露之间并非线性关系。较低的KD数值不保证更好的脑实质递送，尤其不能省略细胞功能与体内验证。

图4 CD98HC相关多模块抗体构型示例：结合域与IgG骨架的组合

4.3 多特异性构型需要同时控制哪些变量？

候选分子的轻重链正确配对、连接区稳定性、受体结合位点暴露、不同结合臂之间的空间干扰，以及聚集和长期储存稳定性，都直接影响工程化开发效率。对于需要同时识别CD98HC与脑内病理靶点的分子，研发团队还应分别确认两个结合模块的功能，并在实际表达体系中验证双功能是否可同时保留。

4.4 怎样理解专利公开与临床证据？

专利可反映抗体设计空间、序列范围及部分实施例实验结果，但并不必然代表已完成独立重复验证，更不能直接推断人体有效性。涉及Alector等平台的公开信息应区分“专利中披露的CD98HC结合域”“公司整体BBB平台”与“具体临床开发资产”，避免将三者混写。

5. Denali、MODEL与Alector路线怎样比较？

三类研发路径关注的都是CD98HC相关抗体工程问题，但材料层级和技术重心并不相同：Denali侧重已发表的Fc工程与动物脑递送研究；MODEL强调可适配不同受体和载荷的模块化递送；Alector相关专利提供了CD98HC抗原结合域及多模块构型实例。与其为三者直接排名，不如比较它们如何处理表位、亲和力、装配和体内验证。

核心判断：三种路线都提示“结合模块、载荷模块与体内运输行为”需要协同设计；不能仅以亲和力数值、专利申请数量或公司交易事件替代脑实质递送及药效证据。

6. CD98HC抗体开发面临哪些关键技术挑战？

6.1 非阻断表位与天然生理功能的平衡

由于CD98HC同时参与氨基酸转运复合物稳定，受体结合后的生理功能影响是BBB递送药物不应忽略的风险因素。候选抗体需要关注LAT1相关转运功能、受体内吞以及细胞状态，而不是将“不与某个参考抗体竞争”直接等同于“完全不阻断”。

6.2 亲和力、价态与外周sink effect

CD98HC并非仅在BBB表达，也存在于其他正常组织。候选分子在外周的受体结合可影响循环暴露与可用剂量；高占有率、双价结合或不同Fc属性可能改变清除行为。需要在给药剂量范围内联合观察血浆PK、外周分布、BBB受体占有和脑实质暴露，避免单点数据带来的误判。

6.3 跨种属反应性与临床前模型选择

面向人CD98HC筛选的候选抗体，对鼠或食蟹猴CD98HC可能具有不同的结合与功能表现。临床前研究应先确认跨种属结合，必要时选用CD98HC靶点人源化小鼠，并根据研究目的决定是否需要食蟹猴相关实验。模型适配性的判定应覆盖靶点表达、结合、转运功能和背景生理差异。

6.4 分子装配、稳定性与成药性

双抗及融合蛋白还需面对错误配对、聚集、表达水平、长期稳定性和免疫原性风险。对于需要长期、重复给药的CNS疾病候选药物，制造一致性与耐受性尤其重要。工程化策略不能只在发现阶段追求活性，也应尽早考虑可开发性与后续临床前研究成本。

7. 从候选binder到BBB穿梭分子：全人源抗体发现如何切入？

7.1 第一阶段：获得具备明确结合特征的CD98HC抗体

抗体发现阶段需要建立目标受体的细胞表面结合评价，尽量覆盖不同表位和结合特征的候选分子。赛业生物HUGO-Ab^®全人源抗体发现平台可作为研究所需binder的开发资源，后续仍需通过细胞表面结合、非阻断性功能及跨物种反应性评价，筛选真正适用于CD98HC脑递送路线的候选抗体。

7.2 第二阶段：为双抗及多特异性分子预留工程化空间

当CD98HC结合模块需要与Aβ、Tau、α-synuclein等脑内治疗靶点相关结合模块组装时，轻重链配对及分子构型会成为额外变量。根据项目需求，可评估HUGO-Light^™共轻链抗体发现等平台对多特异性分子研发的支持价值；对于小型结合模块，也可进一步论证VHH等格式的适配性。不同平台能否支持特定项目，应结合候选分子序列、作用机制和实际服务范围确认。

7.3 第三阶段：以功能筛选而非单一亲和力排序

对于BBB穿梭分子，建议将筛选标准组织为“细胞表面结合—非阻断性—跨胞转运—双靶点功能—体内脑实质暴露”的递进证据链。早期对不同结合构型做功能分层，可以减少仅凭高亲和力推进导致的后期返工。

8. AbSeek^®如何参与CD98HC抗体工程与候选优化？

8.1 序列与结构分析：建立表位及构型假设

对于候选CD98HC结合域，可通过序列分析、结构预测及相互作用建模提出表位与突变优化假设；针对Fc工程分子，还可重点观察工程位点与抗体骨架稳定性之间的关系。计算分析主要用于缩小候选空间，不能替代受体结合、细胞功能或体内递送实验。

8.2 亲和力与可开发性优化：同时关注安全边际

AbSeek^®相关抗体计算能力可参与候选序列、亲和力、结构稳定性和潜在免疫原性风险分析。与传统“越强越好”的亲和力优化不同，CD98HC脑递送项目需要按预设的受体占有和暴露目标寻找合适区间，并通过实验排除影响天然转运功能或出现不利外周分布的分子。

8.3 从计算结果回到体外与体内验证

一个更具可操作性的研发路径，是将HUGO-Ab^®候选发现与AbSeek^®计算优化连接，再开展多物种结合、细胞功能、体外BBB跨胞转运及huCD98HC模型的脑实质暴露研究。这样既保留抗体工程创新空间，也能让每轮分子优化对应清晰的实验问题。

面向CD98HC候选药物的研究方案，可按“全人源抗体发现 → 计算分析与工程优化 → 体外BBB功能验证 → 人源化小鼠脑递送与药效评价”逐阶段建立，并根据项目特点匹配平台与检测服务。

9. 展望：CD98HC抗体研发正在从“能结合”走向“可转译递送”

CD98HC作为BBB相关运输靶点的研发价值，来自其可用于构建与TfR1等既有路线具有不同特点的穿梭分子。不过，真正有意义的进展不是某一参数更高，而是在明确保留生理功能的前提下，验证候选抗体能否跨过内皮屏障、进入目标脑区和细胞，并产生与载荷作用机制相符的药效。

从Denali已发表的Fc工程研究、Aliada的模块化平台到Alector相关结合域专利，各路线共同提示：未来CNS抗体药物需要把表位、亲和力、价态、Fc/Fab、分子稳定性和临床前研究模型纳入同一设计框架。对研发团队而言，下一步的关键问题是如何用体外BBB体系与人源化动物模型，建立可信的“结合—递送—脑实质分布—药效—安全”证据链。

延伸阅读建议：《CD98HC靶向药物如何开展临床前评价？人源化小鼠、BBB模型与脑递送验证》。

推荐资料与研究入口

参考资料

[1] Chew KS, Wells RC, Moshkforoush A, et al. CD98hc is a target for brain delivery of biotherapeutics. Nature Communications. 2023;14:5053. doi:10.1038/s41467-023-40681-4.

[2] Chew KS, et al. Author Correction: CD98hc is a target for brain delivery of biotherapeutics. Nature Communications. 2023;14:5516. doi:10.1038/s41467-023-41355-x.

[3] Pornnoppadol G, Bond L, Lucas M, et al. Bispecific antibody shuttles targeting CD98hc mediate efficient and long-lived brain delivery of IgGs. Cell Chemical Biology. 2024;31:361–372.e8.

[4] WIPO patent WO2024026471A1. CD98hc antigen-binding domains and uses therefor. https://patents.google.com/patent/WO2024026471A1/en

[5] AbbVie. AbbVie Completes Acquisition of Aliada Therapeutics. 2024-12-11. https://news.abbvie.com/2024-12-11-AbbVie-Completes-Acquisition-of-Aliada-Therapeutics

[6] Alector. Alector Brain Carrier (ABC) platform. https://alector.com/alector-brain-carrier-abc/

[7] Xia P, Dubrovska A. CD98 heavy chain as a prognostic biomarker and target for cancer treatment. Front Oncol. 2023;13:1251100. doi:10.3389/fonc.2023.1251100.

页面标签

FAQ：CD98HC抗体工程常见问题