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SCID小鼠如何选择？CB17-SCID在ADC/RDC评价中的应用
SCID小鼠及相关免疫缺陷品系是肿瘤移植研究的重要工具，但ADC/RDC评价不仅需要考虑肿瘤能否建立，还需要关注抗体在宿主体内的分布与清除。本文围绕CB17-SCID、NOD-SCID、NXG系列及裸鼠，介绍肿瘤移植、药物暴露和研究用途方面的选型关注点。原文所引研究结果应结合具体抗体、品系及实验条件理解。
抗体偶联药物（ADC）主要由靶向特异性抗原的单克隆抗体（mAb）与小分子细胞毒性药物（Payload）通过连接子（Linker）连接而成，兼具传统小分子药物的强大杀伤效应和抗体的高特异性肿瘤靶向能力，实现对癌细胞的精准高效杀灭。由于比多种适应症的标准化疗具有更优越的临床特征，ADC药物已成为关键的肿瘤治疗手段。目前，已有超过150种ADC候选药物进入临床阶段。据预测，已获批和处于Ⅲ期临床试验的ADC药物的收入到2028年将达到260亿美元[1]。
图1 已上市或处于III期研发阶段的ADC药物的预测收入[1]
一、ADC药物基本机制
ADC主要利用特异性抗体对抗原的识别，使ADC通过内吞途径进入细胞内，经溶酶体降解后，释放出具生物活性的有效载荷，导致癌细胞死亡[2]。部分ADC抗癌活性还涉及抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）及补体依赖的细胞毒性作用（CDC）。此外，ADC的抗体部分可以特异性结合癌细胞表位抗原，抑制抗原受体的下游信号转导。但小赛今天要和大家讨论的不是ADC的设计和机制，而是ADC临床前药效评价模型的选择，尤其是被广泛用于肿瘤移植建模的不同品系背景的免疫缺陷小鼠。
图2 ADC药物通过不同方法杀死癌细胞的机制概述[2]
二、SCID小鼠与相关免疫缺陷模型
SCID小鼠是否等同于所有重度免疫缺陷小鼠？
SCID意为严重联合免疫缺陷，但模型选型不能只依据这一名称。官方品系资料显示，相关scid模型的功能性T、B细胞缺陷可与不同背景的先天免疫特征组合出现；具体品系仍需核对正式名称、遗传背景和基因型。不能将“免疫缺陷”直接理解为所有免疫细胞及通路均完全缺失。[17]
本文中的CB17-SCID、NOD-SCID、裸鼠与NXG系列分别作为研究对象讨论。移植支持能力与抗体药物评价适用性应分别考察，不能只按免疫缺陷深浅排出对所有研究通用的优劣顺序。关于NOD-scid小鼠的表型与应用及裸鼠模型的免疫特征，可参阅文末系列文章。
三、ADC/RDC评价中的小鼠品系选择
理想的ADC药物应在血液循环中保持稳定，精准到达治疗靶点，并最终在靶点附近（癌细胞）释放细胞毒性有效载荷。当前，多数ADC药物的临床前评价是在免疫缺陷小鼠的异种移植模型中进行的，主要包括裸鼠、CB17-SCID小鼠、NOD-SCID小鼠及其衍生的NXG系列小鼠[2]。其中，NXG系列小鼠具有最严重的免疫缺陷，包括了NK细胞缺失及巨噬细胞、树突细胞功能缺陷，因此广泛用于肿瘤移植研究。然而，这些小鼠品系在ADC药效评价中的实际运用却存在较大差异。不同小鼠品系ADC药效评价差异如下：
ADC分布：关注Fc-FcγR相互作用
●分布异常。小鼠品系通过Fc-FcγR相互作用影响ADC的分布和药效[3]。例如，IgG1是人类血液中最丰富的免疫球蛋白亚型，也是ADC中最常偶联的抗体形式，但高度免疫缺陷状态会改变人源化IgG1抗体在小鼠体内的分布，使其更易被非靶器官（如脾脏和骨骼）截留，显著减少肿瘤对ADC的摄取[4-5]。
抗体清除与血清暴露
●清除效果。NXG系列小鼠中，抗体会出现快速清除现象，降低ADC抗肿瘤活性[5]；而NOD-SCID小鼠的抗体清除速度也快于CB17-SCID小鼠。因此，与其他品系相比，NOD-SCID及其衍生的NXG系列小鼠体内抗体和ADC的血清半衰期显著缩短，导致抗肿瘤疗效降低[5-7]。
观察周期与宿主健康
●生存周期。NOD-SCID小鼠患胸腺淋巴瘤风险较高，平均寿命仅约30周，限制了其在长期移植研究中的应用。
因此，尽管NOD-SCID和NXG系列小鼠在人类肿瘤移植中具有优势，但不完全适用于基于人源抗体的ADC临床前测试。近期获批的多个ADC药物常选择CB17-SCID小鼠或裸鼠等中轻度免疫缺陷小鼠模型进行肿瘤模型建立和体内药效评价[8-12]。
CB17-SCID小鼠的适用限制
当然，CB17-SCID小鼠并不适用于所有类型肿瘤的ADC评价，例如：
●人类造血干细胞移植。CB17-SCID小鼠源自Balb/c小鼠，NOD-SCID和NXG小鼠源自C57BL/6小鼠，二者在SIRPα多态性上的差异，以及NOD-SCID小鼠先天免疫力和NK细胞活性降低的特性，使其在人类造血干细胞移植中比CB17-SCID小鼠更具优势[13]。
●血源性肿瘤模型的建立。CB17-SCID小鼠在血源性肿瘤，特别是原发性人类淋巴瘤和白血病的移植研究中也存在和造血干细胞移植类似的局限[14]。
因此，NOD-SCID及NXG系列小鼠更适合血液肿瘤的ADC评价及人源化免疫系统重建研究。尽管早期ADC疗法主要针对血液系统恶性肿瘤，但目前在研的ADC疗法中，实体肿瘤占据大部分[1]。所以，CB17-SCID小鼠和裸鼠或将成为未来以实体瘤为主要方向的ADC药物评价中的主要需求品系。
图3 处于临床试验阶段的ADC疗法中实体肿瘤（Solid）和血液肿瘤（Heme）的占比[1]
RDC研究中的品系选择
此外，放射性核素偶联药物（RDC）作为与ADC相似的新兴精准肿瘤药物，也常用于实体瘤治疗，其研究也依赖小鼠肿瘤移植模型。重度免疫缺陷状态同样会影响RDC的药物吸收，研究表明，在NXG等高度免疫缺陷品系中，评估基于人源化抗体的RDC时，放射性物质异常分布在脾脏、骨骼和肝脏等非靶器官中，而在抗原阳性的肿瘤组织中分布较少[15-16]，这是抗体Fc部分与高度免疫缺陷小鼠非靶组织中的髓系细胞上表达的Fc受体相互作用所致。因此，在选择小鼠品系时，需要在肿瘤模型构建效果与药物靶向精准度之间进行权衡。裸鼠和CB17-SCID小鼠也是此类药物评价中的较好选择。
四、结合研究目标评估SCID小鼠方案
以下选型清单来自原文讨论，用于整理CB17-SCID、NOD-SCID及其他宿主方案，不增加成瘤率、半衰期或寿命数据，也不替代前文完整论述。
| 研究问题 | 建议核查 | 与原文的关系及边界 |
|---|---|---|
| 肿瘤模型能否建立 | 核对移植物来源、肿瘤类型及宿主适配证据 | 对应原文实体瘤、造血细胞与血源性肿瘤的不同场景 |
| 抗体是否获得相应暴露 | 核对抗体形式、Fc相关性质、清除与分布资料 | 不能由成瘤效果单独推断ADC/RDC药效 |
| 是否涉及免疫效应 | 结合ADCC、ADCP、CDC等研究问题核对宿主相关功能 | 原文机制中涉及的功能不代表所有宿主均可完整评价 |
| 是否需要较长观察窗口 | 结合具体品系健康、肿瘤及研究终点资料评估 | 不将原文某项寿命数值当作所有条件下的固定保证 |
| 是否为RDC研究 | 结合抗体载体、组织分布与拟评价的靶点考虑 | 不把某一ADC观察直接视为所有RDC的通用结论 |
为什么不能只按免疫缺陷程度选择ADC评价模型？
原文文献[3]比较了不同小鼠品系下抗体及ADC的清除与药效，提示品系相关差异需要纳入药代和药效解释。原文文献[5]还讨论了抗体形式及Fc受体相关条件。因此，“适合移植”与“适合某一候选抗体药物评价”并非完全相同的问题，也不宜反向认定重度免疫缺陷模型普遍不适合ADC。[3][5]
若研究重点是人源免疫细胞重建，可进一步了解免疫系统人源化重建模型；若重点是移植模型及体内疗效，可通过肿瘤药效评价沟通宿主、肿瘤与候选药物之间的适配问题。
五、总结
抗体偶联药物（ADC）和放射性核素偶联药物（RDC）在肿瘤治疗中具有广阔前景。在选择小鼠模型进行药物评价时，需要综合考虑药物类型、肿瘤类型、抗体形式、靶点分布和治疗目的。对于实体瘤的ADC/RDC评价，CB17-SCID小鼠和裸鼠是较为常用的选择，它们在肿瘤模型构建效果和药物靶向精准度及体内代谢之间取得了较好的平衡。总的来说，CB17-SCID小鼠（产品编号：C001071）因其体内较长的抗体半衰期、良好的药物分布情况、较好的肿瘤移植模型构建效果以及稳定的药效评价能力等特点，成为ADC/RDC药物评价的首选模型之一，尤其适合用于治疗实体肿瘤的ADC药物测试。
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FAQ
SCID小鼠用于ADC评价时要关注什么？
除移植适配性外，还应结合候选抗体形式、清除与分布资料、肿瘤类型及研究终点评估。
CB17-SCID是否适合所有肿瘤类型？
原文已说明其适用限制，尤其讨论了造血细胞与血源性肿瘤移植，因此不能将其表述为适合所有肿瘤的通用宿主。
为什么成瘤能力之外还要关注抗体分布？
成瘤回答的是宿主能否支持移植物，而药物分布和清除影响候选药物在体内的暴露，两类问题应共同考虑。
RDC评价为何也要关注宿主背景？
原文讨论了抗体载体相关的非靶组织分布，具体解释需要结合所用抗体、宿主及研究条件，不宜从单一结果外推所有RDC。
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参考文献
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