Hey，你选对重度联合免疫缺陷小鼠了吗？

目录

• 导语
• 一、SCID小鼠突变机制、免疫泄露与辐照敏感性
• 二、不同遗传背景SCID小鼠品系对比
• 三、SCID衍生及其他免疫缺陷小鼠
• 四、赛业生物SCID/NOD scid小鼠与CDX模型验证
• 参考文献

一、SCID小鼠突变机制、免疫泄露与辐照敏感性

Prkdc基因编码DNA‑PKcs（DNA依赖性蛋白激酶催化亚基），该蛋白参与T细胞抗原受体（TCR）、B细胞抗原受体（BCR）基因的V（D）J重排。因此，SCID小鼠缺乏有功能的T、B淋巴细胞。大多数纯合子体内几乎检测不到IgM、IgG各亚型以及IgA，胸腺、淋巴结、脾滤泡淋巴细胞极度匮乏。

图1. V（D）J重排^[1]

随着小鼠周龄增长，部分SCID小鼠会发生免疫泄露（Leakiness），体内产生少量功能性T、B细胞与免疫球蛋白；非SPF饲养条件下泄露发生率更高。目前免疫泄露分子机制尚不明确，Jax参考判定标准：血清Ig含量＞1 ug/ml判定为leaky小鼠。泄露率受遗传背景影响巨大：C57BL/6J、BALB/c背景高；C3H背景较低；NOD背景极低。

SCID小鼠同时对辐照高度敏感。DNA‑PKcs参与DNA双链断裂修复，Prkdc^SCID突变细胞无法高效修复DNA损伤，易发生细胞损伤、死亡。

图2. DNA PKcs参与了DNA双链断裂的修复^[2]

对比裸鼠（仅T细胞缺陷），SCID小鼠免疫缺陷程度更高，肿瘤细胞成瘤接种量更低、成瘤速度更优，适合开展CDX、PDX异种移植肿瘤模型研究。通过将Prkdc^SCID导入不同遗传背景，可获得特性各异的SCID小鼠品系。

表1. 不同SCID小鼠的特点比较^[3‑4]

二、不同遗传背景SCID小鼠品系对比

C.B‑17 SCID小鼠

C.B‑17 SCID是BALB/c同源近交系，携带Prkdc^SCID与C57BL/Ka来源Igh‑1b等位基因；缺乏功能性T、B淋巴细胞，NK、髓系、补体系统正常；免疫泄露率高。

C3H SCID小鼠

C3H与C.B‑17 SCID杂交获得；缺乏功能性T/B细胞，免疫泄露率较低；携带Clcc1^m1J突变，存在小脑神经退行性病变相关背景突变。

SCID Beige小鼠

C.B‑17 SCID与beige小鼠杂交品系；SCID突变造成T/B细胞缺陷；Beige（Lyst^bg）突变造成NK细胞功能缺陷、细胞毒性T细胞、巨噬细胞功能异常，血小板贮存池缺陷，止血时间延长。

NOD SCID小鼠

在NOD非肥胖糖尿病小鼠背景引入Prkdc^SCID突变；除SCID特征外，还存在C5补体缺失、NK、巨噬细胞、树突状细胞功能下降；无自发糖尿病，免疫泄露发生率低，但易发胸腺淋巴瘤，寿命约8‑9个月。

三、SCID衍生及其他免疫缺陷小鼠

NOD SCID基础上再敲除IL2Rg，可进一步清除NK细胞，进一步提升异种移植成功率，代表品系如NKG、NSG、NOG小鼠。

针对SCID小鼠免疫泄露、辐照敏感短板，研究者转向Rag1/Rag2基因。Rag1、Rag2在DNA‑PKcs上游负责识别、切割重组信号序列RSS；Rag1/Rag2敲除小鼠同样阻断V(D)J重排，缺失功能性T/B细胞，无免疫泄露；且Rag1/Rag2不参与DNA双链断裂修复，小鼠对辐照不敏感。如需构建相关基因编辑模型，可选择动物模型定制服务。

四、赛业生物SCID/NOD scid小鼠与CDX模型验证

NOD scid小鼠表型信息及应用

• 多重免疫缺陷，适合人源造血细胞重建，可用于HIV‑1、基因治疗相关研究；
• 肿瘤研究工具，提升淋巴瘤、胸腺瘤肿瘤发生率；
• 存在胸腺淋巴瘤风险，会缩短小鼠存活周期。

NOD scid表型验证：CDX模型

人肺癌细胞A549在BALB/c nude和NOD scid小鼠中的皮下异种移植模型验证

分别将5×10⁶ A549细胞皮下接种至BALB/c nude和NOD scid小鼠，定时检测肿瘤体积与小鼠体重，数据以Mean±SEM呈现。

研究应用方向

• 同种、异种移植模型，评估肿瘤细胞增殖、侵袭转移潜力，开展抗癌药物体内药效评价；
• 肿瘤免疫学、炎症机制研究；
• I型糖尿病、肥胖疾病模型；
• 白血病等血液学研究。

参考文献