Clinical Cancer Research
Bavdegalutamide联合阿比特龙治疗转移性前列腺癌的Ib期临床试验解读

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本研究为 前列腺癌 耐药机制的突破提供了关键数据，提示在 AR 通路抑制剂耐药后，采用 PROTAC 技术降解 AR 蛋白是极具潜力的临床策略，值得在后续 药物研发 中深入探索。

 

文献概述

本文《Phase Ib Trial of Bavdegalutamide (ARV-110) in Combination with Abiraterone for Metastatic Prostate Cancer》，发表于《Clinical Cancer Research》杂志，系统探讨了口服 PROTAC 和 AR 降解剂 Bavdegalutamide 与阿比特龙联合治疗在转移性前列腺癌患者中的安全性、药代动力学及初步抗肿瘤活性。

背景知识

该研究旨在解决 转移性前列腺癌 患者在接受 AR 通路抑制剂治疗后出现 PSA 进展的临床痛点。目前，AR 配体结合域（LBD）突变是导致 阿比特龙 等药物耐药的主要机制之一，常规小分子抑制剂难以有效阻断突变型 AR 信号。本研究选取 Bavdegalutamide 这一新型 PROTAC 降解剂作为切入点，利用其泛 AR 降解能力（包括野生型及突变型 AR），试图通过双重机制克服 AR 耐药，为 mCRPC 患者提供新的治疗选择。

 

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研究方法与核心实验

本研究是一项开放标签、多中心、非随机的 Ib 期临床试验，纳入了 45 名在 阿比特龙 治疗期间出现 PSA 进展的 转移性前列腺癌 患者。实验体系采用 Bavdegalutamide（420 mg/日）联合 阿比特龙（≤1000 mg/日）及皮质类固醇的给药方案。研究团队通过监测 DLT、TEAE 等安全性指标，结合 PK 分析评估药物相互作用，并利用 ctDNA 检测 AR LBD 突变状态，以分层分析不同亚组的疗效。

关键结论与观点

• 安全性与耐受性：联合治疗方案未观察到剂量限制性毒性（DLT），TEAE 主要为 1-2 级，最常见的不良反应为疲劳和恶心，且 Bavdegalutamide 对 阿比特龙 的药代动力学无显著影响，确立了 420 mg 为推荐 II 期剂量。
• 临床活性与 PSA 控制：总体 PSA 控制率为 48.9%，PSA50 缓解率为 24.4%。值得注意的是，在携带 AR LBD 突变（如 T878A、H875Y）的亚组患者中，PSA50 缓解率显著提升至 66.7%，证实了 PROTAC 降解突变 AR 的有效性。
• 生存获益：中位影像学无进展生存期（rPFS）达到 16.3 个月，对于既往 阿比特龙 进展的患者而言，这一数据具有显著的临床转化意义。

研究意义与展望

该发现证实了 PROTAC 技术在克服 AR 突变耐药方面的独特优势，为 药物开发 提供了从“抑制”转向“降解”的新范式。在 临床监测 方面，提示 ctDNA 检测 AR 突变状态可作为筛选 Bavdegalutamide 优势人群的关键生物标志物。此外，该研究结果将推动 疾病建模 策略的更新，鼓励在临床前模型中更多纳入 AR 突变株以评估新型 PROTAC 药物的疗效。

 

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结语

本研究标志着 前列腺癌 治疗领域从单纯受体拮抗向蛋白降解策略的重要跨越。Bavdegalutamide 与 阿比特龙 的联合应用不仅展现了良好的安全性，更在携带 AR LBD 突变的难治性患者群体中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。这一成果为 转移性去势抵抗性前列腺癌 的照护体系奠定了新的基石，提示未来 药物开发 应重点关注针对特定突变亚型的精准联合疗法。通过 PROTAC 技术彻底清除耐药 AR 蛋白，有望显著延长患者的 rPFS 并改善生存预后，为临床医生提供了应对 AR 通路耐药的新武器。

 

Martin Smoragiewicz, Alice Bernard-Tessier, Mark Linch, Vaibhav Patel, and Xin Gao. Phase Ib Trial of Bavdegalutamide (ARV-110) in Combination with Abiraterone for Metastatic Prostate Cancer. Clinical Cancer Research.