Journal of Clinical Oncology
RET融合阳性非小细胞肺癌中Pralsetinib的最终疗效与安全性数据

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该研究为RET融合阳性非小细胞肺癌的临床治疗策略提供了关键的长期随访证据，支持将选择性RET抑制剂作为一线优先推荐，对后续靶向治疗方案设计具有直接指导意义。

 

文献概述

本文《Final Efficacy and Safety Data From the Phase I/II ARROW Study of Pralsetinib in Patients With Advanced RET Fusion–Positive Non–Small Cell Lung Cancer》，发表于《Journal of Clinical Oncology》杂志，系统探讨了选择性RET抑制剂Pralsetinib在RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的长期疗效与安全性。研究基于ARROW试验的最终分析，纳入281例患者，中位随访达47.6个月，提供了迄今为止最成熟的OS与DOR数据，进一步验证了该药在初治与经治人群中的显著临床获益。

背景知识

RET基因融合是NSCLC中约1%-2%患者的重要驱动变异，属于可靶向的激酶融合事件。传统化疗在RET融合阳性非小细胞肺癌中疗效有限，中位OS仅为4.1-11.1个月，存在显著未满足的临床需求。尽管多激酶抑制剂曾被尝试，但其对RET选择性差，毒性高，疗效不理想。近年来，选择性RET抑制剂如Pralsetinib和Selpercatinib的出现显著改善了患者预后，但长期随访数据仍稀缺。当前研究瓶颈在于：如何优化一线治疗选择、如何预测疗效差异（如不同RET融合伙伴）、以及如何管理长期毒性。本研究正是在这一背景下，通过扩展随访时间至42个月以上，系统评估了Pralsetinib在真实世界样队列中的持久疗效与安全性，填补了关键证据空白。

 

针对RET融合阳性非小细胞肺癌的精准治疗研究，赛业生物提供基于CRISPR/Cas9技术的RET基因敲入与点突变小鼠模型定制服务，可用于模拟人类RET融合变异，构建稳定表达融合蛋白的基因工程小鼠，助力肺癌发病机制研究与靶向药物药效评价。结合表型分析与肿瘤药效平台，可实现从模型构建到功能验证的全流程支持。

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研究方法与核心实验

该研究采用多中心、开放标签、I/II期ARROW试验设计，纳入281例局部晚期或转移性RET融合阳性非小细胞肺癌患者，接受Pralsetinib 400mg每日一次口服治疗。主要终点为总体缓解率（ORR）和安全性，关键次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。疗效由独立盲法中心评审（BICR）依据RECIST v1.1标准评估，脑转移患者也纳入CNS疗效分析。研究特别关注不同治疗线数（初治vs.铂类经治）和不同RET融合伙伴（如KIF5B、CCDC6）的疗效差异，通过Kaplan-Meier方法评估生存终点，并在安全性人群中分析治疗相关不良事件（TRAEs）。

关键结论与观点

• 在初治患者中，ORR达到78%（95%CI: 69–86），显著高于铂类经治患者的63%（95%CI: 54–71），表明Pralsetinib在一线治疗中具有更强的抗肿瘤活性，支持其作为首选方案用于适合患者。[数据发现] + [对后续临床策略的指导意义]
• 中位总生存期（OS）在总体人群中为44.3个月，在初治患者中更长达50.1个月，远超历史对照，证实了RET融合阳性非小细胞肺癌患者从选择性RET抑制剂中获得的长期生存获益。[数据发现] + [对后续临床监测的指导意义]
• 携带CCDC6融合的患者较KIF5B融合者具有更长的中位DOR（47.9 vs. 13.1个月），提示RET融合伙伴可能作为潜在生物标志物预测疗效，未来应常规检测以指导预后判断。[数据发现] + [对后续生物标志物研究的指导意义]
• 常见≥3级TRAEs包括贫血（21%）、高血压（15%）和中性粒细胞减少（13%），仅10%患者因TRAEs停药，表明Pralsetinib安全性可控，支持长期使用，但需加强血液学监测与支持治疗。[数据发现] + [对后续毒性管理的指导意义]
• 颅内ORR达53%，在可评估患者中为73%，证明Pralsetinib具有显著CNS活性，对RET融合阳性非小细胞肺癌伴脑转移患者具有重要临床价值，应纳入此类患者的系统治疗考量。[数据发现] + [对后续脑转移管理的指导意义]

研究意义与展望

该研究为RET融合阳性非小细胞肺癌的靶向治疗提供了高级别证据，确立了Pralsetinib作为一线治疗的基石地位。其长达44.3个月的中位OS改变了该人群的自然病程，推动了NCCN指南将其列为首选方案。未来研究应聚焦于耐药机制（如RET门控突变）的解析与下一代抑制剂开发，以及联合策略（如与免疫治疗）的探索，以进一步延长生存。

 

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结语

本研究通过最终分析确认了Pralsetinib在RETfusion阳性非小细胞肺癌中的卓越且持久疗效，无论初治或经治患者均能获得显著临床受益，中位OS突破44个月，远超历史数据。安全性可控，且对脑转移患者具有明确颅内活性。这些结果不仅巩固了选择性RET抑制剂在精准治疗中的核心地位，也强调了在所有晚期NSCLC患者中进行RET融合检测的必要性。从实验室到临床，该研究为优化个体化治疗路径提供了坚实证据，推动了从“组织不可知”到“融合伙伴导向”的精准医学演进。未来应结合RET融合伙伴等分子特征，构建更精细的预后模型，并探索克服耐药的新策略，以实现更长生存甚至功能性治愈。

 

Benjamin Besse, Vivek Subbiah, Giuseppe Curigliano, Dong-Wan Kim, and Justin F Gainor. Final Efficacy and Safety Data From the Phase I/II ARROW Study of Pralsetinib in Patients With Advanced RET Fusion–Positive Non–Small Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology.