Journal for Immunotherapy of Cancer
VEGF-A阻断克服肝转移灶对非鳞状NSCLC化疗免疫治疗的耐药性

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该研究揭示了肝转移微环境中的免疫抑制机制，为非小细胞肺癌的个体化治疗策略提供了重要依据，提示VEGF-A和VEGFR-1可能作为预测免疫治疗反应的潜在生物标志物。

 

文献概述

本文《VEGF-A blockade overcomes liver metastases resistance to chemoimmunotherapy in patients with advanced non-squamous NSCLC》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，系统探讨了肝转移（LM）如何影响非鳞状非小细胞肺癌（ns-aNSCLC）患者对化疗免疫治疗（CT+IT）的反应，并评估了添加抗血管生成药物贝伐珠单抗（bevacizumab）是否可逆转这种耐药性。研究整合了IMpower130和IMpower150两项III期临床试验的数据，结合转录组学分析，揭示了LM特异性的免疫抑制微环境特征。研究发现，LM患者对CT+IT无生存获益，而联合贝伐珠单抗显著改善其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），提示VEGF-A信号通路在其中的关键作用。

背景知识

1. 该研究解决的非小细胞肺癌痛点：肝转移是ns-aNSCLC常见的转移部位，与免疫检查点抑制剂（ICB）治疗的原发性耐药密切相关。LM微环境富含免疫抑制性髓系细胞（如TAMs），T细胞浸润减少，形成“免疫沙漠”，导致PD-1/PD-L1抑制剂疗效不佳。
2. 目前VEGF-A的研究瓶颈：尽管VEGF-A在肿瘤血管生成和免疫抑制中扮演双重角色，但其在特定转移灶（如肝）中的空间特异性信号机制尚不清晰。如何精准靶向VEGF-A/VEGFR-1轴以重编程免疫微环境，仍缺乏临床验证。
3. 选题切入点：作者基于IMpower150试验中CT+IT+AA组在LM患者中可能获益的趋势，提出科学假设——阻断[[VEGF-A]]可能通过重塑LM的免疫微环境，恢复化疗免疫治疗的疗效。通过比较IMpower130（无抗血管生成）与IMpower150（含贝伐珠单抗）的疗效差异，结合单细胞RNA测序数据，系统解析了LM微环境的细胞间通讯机制。

 

针对非小细胞肺癌肝转移的研究，赛业生物提供HUGO-GT®全基因组人源化小鼠模型，可精准模拟人类基因表达与调控机制，适用于肿瘤免疫治疗、基因治疗药物的临床前评价。该模型支持阿尔茨海默病、脊髓性肌萎缩等罕见病研究，搭载高效大片段载体融合技术，可进行针对性突变定制，是贴近真实生物机制的药物研发工具。

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研究方法与核心实验

作者利用IMpower130和IMpower150两项大型III期随机对照试验的个体患者数据，进行预设的亚组分析。研究纳入1713例EGFR/ALK野生型ns-aNSCLC患者，根据是否存在肝转移（LM+ vs LM-）分层。通过Kaplan-Meier和Cox回归模型评估不同治疗方案（CT、CT+IT、CT+AA、CT+IT+AA）的PFS和OS。为探究机制，研究整合了IMpower150队列的FFPE组织的bulk RNA-seq数据，并使用META-PRISM队列进行验证。此外，利用公共scRNA-seq数据集分析LM微环境的细胞组成和细胞间通讯，特别是VEGF-A与VEGFR-1的相互作用。

关键结论与观点

• LM患者从CT+IT治疗中未获得PFS或OS益处（HR=1.05），表明肝转移导致对免疫治疗耐药，提示非小细胞肺癌亚群需个体化治疗策略。
• 在LM+患者中，CT+IT+AA显著改善PFS（HR=0.49）和OS（HR=0.52），而该效应在LM-患者中不显著，说明VEGF-A阻断的增效作用具有器官特异性，应考虑转移部位进行治疗选择。
• 转录组分析显示LM微环境呈“髓系富集、淋巴细胞耗竭”表型，巨噬细胞比例升高，T细胞浸润减少，解释了免疫逃逸的微环境基础，提示TAMs为潜在干预靶点。
• scRNA-seq揭示VEGF-A在巨噬细胞、内皮细胞和肿瘤细胞中高表达，且VEGFR-1在LM内皮细胞和40%的巨噬细胞中表达，支持VEGF-A/VEGFR-1自分泌/旁分泌环的存在，为联合治疗提供机制依据。
• CellChat分析证实LM中存在显著的VEGF-A-VEGFR-1信号轴，尤其在巨噬细胞与内皮细胞之间，提示靶向该通路可破坏免疫抑制性微环境，指导药物开发中组合策略的设计。

研究意义与展望

该研究为非小细胞肺癌的临床实践提供了重要转化价值：对于携带肝转移的患者，一线治疗应优先考虑含贝伐珠单抗的联合方案（如CT+IT+AA），而非单纯CT+IT。这提示LM状态应作为前瞻性分层因素纳入未来免疫治疗试验，以更准确评估疗效。

从科研角度看，研究强调了“器官特异性免疫微环境”的重要性，推动了对转移灶生态位的深入研究。VEGF-A/VEGFR-1轴在巨噬细胞中的自分泌环为开发新型双功能抗体或小分子抑制剂提供了理论依据，未来可探索靶向TAMs重编程的策略。

 

为深入研究VEGF-A/VEGFR-1信号轴在肿瘤微环境中的作用，赛业生物提供免疫系统人源化小鼠模型，如huHSC-C-NKG-ProF，可重建人类T、B、NK及髓系细胞，支持全免疫系统功能研究。该模型适用于肿瘤免疫、自身免疫性疾病及传染病研究，助力免疫检查点抑制剂、CAR-T/NK细胞疗法等前沿治疗手段的药效评估。

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结语

本研究系统揭示了肝转移灶在非小细胞肺癌中介导免疫治疗耐药的机制，并证实添加贝伐珠单抗可显著改善此类患者的生存预后。其核心机制在于阻断VEGF-A信号，逆转肝转移微环境的免疫抑制状态，特别是通过干扰巨噬细胞与内皮细胞间的VEGF-A/VEGFR-1旁分泌环，促进T细胞浸润。这一发现不仅为LM+患者的精准治疗提供了高级别证据，也提示VEGF-A信号通路是器官特异性免疫调控的关键节点。未来，应将转移部位纳入生物标志物体系，推动个体化免疫联合策略的发展。从实验室到临床，该研究为优化非小细胞肺癌的治疗路径奠定了基石，尤其为肝转移这一高风险亚群提供了新的治疗选择，有望显著提升其长期生存率。

 

Matthieu Roulleaux-Dugage, Andrey Yurchenko, Sergey Nikolaev, Nathalie Chaput, and Edouard Auclin. VEGF-A blockade overcomes liver metastases resistance to chemoimmunotherapy in patients with advanced non-squamous NSCLC. Journal for Immunotherapy of Cancer.