Brain
基于多模态生物标志物的阿尔茨海默病与共病分类框架

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该研究通过数据驱动方法构建了记忆门诊患者的生物标志物分类体系，为 阿尔茨海默病 及共病的精准分型与临床试验设计提供了可操作的生物学框架。

 

文献概述

本文《Biological classification of memory clinic patients》，发表于《Brain》杂志，系统探讨了在异质性记忆门诊队列中，如何利用多维度生物标志物对神经退行性疾病进行生物学分类。研究采用无监督机器学习模型SuStaIn，整合β-淀粉样蛋白、tau、α-突触核蛋白、血管病变及脑萎缩等生物标志物，识别出五种具有不同病理时序特征的生物标志物谱型。该方法突破传统临床诊断局限，实现了从症状导向向病理机制导向的转变，为精准诊疗和临床试验入组提供了新路径。

背景知识

神经退行性疾病如 阿尔茨海默病（AD）、路易体病（LBD）和血管性痴呆（VaD）在老年人群中常共病，单一病理机制难以解释复杂临床表型。目前基于临床症状的诊断标准存在显著异质性，导致治疗试验失败率高。尽管APOE等遗传因素和Aβ、tau等生物标志物已被纳入AD生物学定义，但缺乏对多种共存病理的系统性整合。此外，α-synuclein和TDP-43等蛋白病缺乏可靠体外检测手段，造成“未确定”诊断比例高。本研究切入点在于应用数据驱动模型，不依赖先验分类，而是从生物标志物异常的时序演进来推断疾病轨迹，从而揭示潜在的疾病亚型结构，尤其针对混合病理和未知病因群体，为疾病建模和机制研究提供新视角。

 

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研究方法与核心实验

研究基于BioFINDER-2队列，纳入1677名受试者，涵盖主观认知下降（SCD）、轻度认知障碍（MCI）和痴呆患者。采用SuStaIn模型对五类生物标志物进行建模：Aβ（CSF Aβ42/Aβ40）、tau（PET）、α-synuclein（CSF种子扩增试验）、血管病变（WMHs）和脑萎缩（皮层厚度与脑室体积）。该模型不仅识别生物标志物异常的组合模式，还推断其出现的先后顺序，从而定义生物学亚型。随后在788名有症状个体中验证各亚型的临床、影像和纵向认知特征。

关键结论与观点

• 识别出五种生物标志物谱型：AD型（40.2%）、α-synuclein病（15.6%）、血管型（8.5%）、混合AD-血管型（26.3%）和非血管性、非AD、非α-突触核蛋白病理（NOVAS，9.4%）。该分类直接对应不同临床实体，提示疾病异质性的生物学基础。
• AD谱型以Aβ和tau早期异常为特征，伴随AD特征性皮层萎缩，且APOE ϵ4携带率最高，符合经典AD病理进程。该发现支持Aβ作为AD早期干预靶点的合理性。
• α-synuclein病谱型表现为早期α-syn异常，随后出现Aβ、WMH和tau，且与视觉空间、执行功能障碍、幻觉和全脑功能连接破坏相关。提示α-synuclein聚集可能是该亚型的核心驱动因素，为路易体病的早期识别提供依据。
• 血管型和混合型均显示早期白质高信号和皮层下萎缩，但混合型Aβ负荷较低，提示血管病变可能独立或协同驱动认知下降。该结果强调在AD临床试验中需控制血管共病的影响。
• NOVAS谱型以显著海马和杏仁核萎缩为特征，但缺乏Aβ、tau和α-syn异常，可能反映TDP-43或原发性tauopathy等未被检测的病理。该群体多为痴呆患者，提示TDP-43相关疾病（如LATE）在老年痴呆中被低估。
• 纵向分析显示AD谱型认知衰退最快，而α-synuclein病谱型在语言、执行和视觉空间功能下降更迅速，表明不同病理驱动不同认知轨迹，为个体化预后评估提供依据。

研究意义与展望

该研究为神经退行性疾病的生物学分类提供了可扩展的框架，推动从“一病一靶”向“多病多维”模式转变。在药物开发中，该分类可优化临床试验入组，避免因混合病理稀释疗效信号。例如，针对Aβ的药物试验应排除高WMH负荷个体，而α-synuclein靶向疗法需富集SAA阳性患者。

在临床监测中，该框架有助于识别高风险个体，如NOVAS谱型可能提示需关注非AD蛋白病，未来可结合TDP-43血浆标志物进行验证。此外，该分类可指导个性化干预策略，如血管型患者应优先控制心血管风险。

在疾病建模方面，该研究揭示的病理时序为动物模型构建提供参考。例如，模拟混合AD-血管病理需在Aβ模型基础上引入慢性低灌注，以复现人类疾病特征。同时，NOVAS谱型提示需开发新的模型以涵盖TDP-43或FTLD谱系疾病。

 

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结语

本研究通过整合多模态生物标志物与数据驱动建模，建立了记忆门诊患者的生物学分类体系，实现了从临床综合征向病理机制的精准映射。五种生物标志物谱型不仅对应不同临床表型，还揭示了独特的病理演进轨迹和预后差异。这一框架为阿尔茨海默病及相关共病的早期识别、个体化预后评估和精准干预提供了坚实基础。在临床实践中，该分类有助于减少“未确定”诊断，指导治疗决策；在科研领域，它为疾病机制研究、药物靶点验证和临床试验设计提供了新范式。未来结合新兴生物标志物如TDP-43和GFAP，该框架有望进一步完善，推动神经退行性疾病照护体系向预防性、预测性和个性化方向发展。

 

Sophie E Mastenbroek, Lyduine E Collij, Toomas Erik Anijärv, Rik Ossenkoppele, and Oskar Hansson. Biological classification of memory clinic patients. Brain.