Journal for ImmunoTherapy of Cancer
pTVG-HP与pTVG-AR DNA疫苗联合帕博利珠单抗治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的II期临床试验

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该研究为mCRPC免疫治疗策略提供了关键临床证据，提示单一抗原疫苗联合PD-1阻断可能足以诱导抗肿瘤响应，避免多抗原带来的潜在毒性风险。

 

文献概述

本文《Phase 2 trial of pTVG- HP ± pTVG- AR DNA vaccines and pembrolizumab in patients with metastatic, castration- resistant prostate cancer (mCRPC)》，发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志，系统探讨了在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中，使用单一（pTVG-HP）或双抗原（pTVG-HP + pTVG-AR）DNA疫苗联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗的疗效与安全性。研究旨在验证扩大T细胞应答是否能提升抗肿瘤活性，为免疫治疗在低突变负荷肿瘤中的应用提供新思路。

背景知识

当前，mCRPC仍是男性癌症相关死亡的重要原因，尽管已有多种治疗手段获批，但多数仅带来约3–4个月的中位生存获益，亟需更有效的治疗策略。免疫检查点抑制剂在高肿瘤突变负荷或微卫星不稳定性高（MSI-H）肿瘤中表现优异，但在mCRPC这类“冷肿瘤”中单药疗效有限，提示需要联合策略以激活抗肿瘤免疫。此前研究显示，靶向PAP的DNA疫苗pTVG-HP联合PD-1阻断可诱导T细胞活化，并与PSA下降和延长治疗时间相关，表明疫苗诱导的免疫应答至关重要。因此，研究者假设扩大抗原靶点范围，如加入雄激素受体配体结合域（AR-LBD），可能增强T细胞应答广度，从而提升疗效。然而，AR在非前列腺组织中亦有表达，可能增加自身免疫毒性风险，构成研究瓶颈。本研究正是在此背景下，通过随机对照设计，评估双疫苗策略的临床价值与安全性。

 

针对mCRPC研究，赛业生物提供HUGO-GT®全基因组人源化小鼠模型，可用于模拟人类基因调控和表达模式，支持精准的基因治疗药物开发与临床前研究。该模型适用于阿尔茨海默病、脊髓性肌萎缩等罕见病，搭载高效大片段载体融合技术，可进行针对性突变定制，是贴近真实生物机制的药物研发工具。

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研究方法与核心实验

该研究为多中心、开放标签、随机II期临床试验，纳入60例mCRPC患者，随机分配至Arm A（n=30，仅pTVG-HP）或Arm B（n=30，pTVG-HP与pTVG-AR交替使用）。所有患者每3周接受帕博利珠单抗治疗，疫苗于每周期第1、8天皮内注射。主要终点为6个月无进展生存率（PFS），次要终点包括安全性、客观缓解率、PSA反应率、总生存期（OS）及免疫学评估。免疫原性在部分患者中通过IFNγ ELISPOT检测抗原特异性T细胞应答，同时采用Luminex分析血清细胞因子变化。

关键结论与观点

• 两组的6个月PFS率相似（Arm A: 51%，Arm B: 45%），中位至进展时间为24周，无显著差异（p=0.80），提示增加pTVG-AR未显著提升临床获益，对后续疫苗设计方向表明单一抗原可能已足够。
• 总生存期在Arm B中较长（3.7年 vs 2.5年），但差异无统计学意义（p=0.16），可能受Arm B中更多患者存在内脏转移影响，提示需更大样本验证OS趋势。
• PSA下降>50%的患者比例在两组均为20%，且20例可测量病灶患者中有6例（30%）达到部分缓解，证实pTVG-HP联合帕博利珠单抗具有明确抗肿瘤活性，支持该组合在mCRPC中的进一步探索。
• Arm B中3例患者出现肌酸激酶（CK）升高，部分伴转氨酶上升，而Arm A未见此类事件，提示pTVG-AR可能引发针对表达AR的肌肉或肝脏组织的自身免疫反应，警示多抗原疫苗在安全性上需谨慎评估。
• 免疫学分析显示，仅少数患者产生持久的PAP或AR特异性T细胞应答，且未与临床结局显著相关，反映外周血T细胞检测可能不足以代表肿瘤微环境中的有效免疫应答，提示未来研究应优先获取肿瘤组织进行免疫浸润分析。

研究意义与展望

该研究为mCRPC的免疫治疗提供了重要临床数据，表明尽管双抗原疫苗未显著提升疗效，但单一DNA疫苗联合PD-1阻断已展现出优于历史对照的生存趋势，支持其作为潜在治疗策略。研究凸显了疫苗调度、抗原选择与毒性管理在“冷肿瘤”免疫治疗中的关键作用，提示未来应优化接种频率（如每2周）以增强免疫原性。

 

为支持前列腺癌免疫治疗研究，赛业生物提供免疫系统人源化小鼠模型，包括huHSC-C-NKG-ProF等，可重建人类T、B、NK及髓系细胞，适用于肿瘤免疫、自身免疫及传染病研究。该模型基于C-NKG背景构建，支持全免疫系统重建，是评估免疫检查点抑制剂、CAR-T/NK疗法的理想平台。

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结语

本研究系统评估了pTVG-HP与pTVG-AR DNA疫苗联合帕博利珠单抗在mCRPC患者中的疗效与安全性。结果显示，双疫苗策略并未显著提升无进展或总生存，反而可能增加CK升高相关的免疫毒性，提示单一抗原疫苗联合PD-1阻断已足以激发有效抗肿瘤响应。尽管免疫应答检测率较低，但临床活性明确，支持该组合在mCRPC中的进一步开发。未来研究应聚焦于优化疫苗接种时序、探索更有效的抗原组合或佐剂，并结合肿瘤微环境分析以揭示响应机制。从实验室到临床，该研究为设计更安全、高效的前列腺癌免疫治疗方案奠定了基石，强调个体化抗原选择与免疫监测在转化路径中的核心地位。

 

Christos E Kyriakopoulos, Russell K Pachynski, Jens C Eickhoff, Donghwan Jeon, and Douglas G McNeel. Phase 2 trial of pTVG-HP ± pTVG-AR DNA vaccines and pembrolizumab in patients with metastatic, castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Journal for Immunotherapy of Cancer.