Journal of Hematology & Oncology
KRAS靶向治疗在转移性胰腺癌中的突破：RASolute-302试验与等位基因特异性策略

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该研究为 mPDAC 的精准治疗提供了新的临床路径，强调了 KRAS 抑制剂在二线治疗中的核心地位，并为等位基因特异性疗法的组合策略提供了关键启发。

 

文献概述

本文《The KRAS targeting revolution in metastatic pancreatic cancer: insights from the landmark RASolute-302 trial and emerging allele-specific strategies at ASCO 2026》，发表于《Journal of Hematology & Oncology》杂志，系统探讨了在转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）中，KRAS靶向治疗的最新突破，重点分析了RASolute-302 III期试验结果及ASCO 2026上公布的等位基因特异性策略。研究揭示了泛-RAS与等位特异性抑制剂的协同潜力，标志着mPDAC治疗从传统化疗向精准靶向的范式转变。

背景知识

1. 转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）是预后最差的实体瘤之一，五年生存率不足3%，主要归因于早期转移、诊断滞后及治疗耐药。目前标准二线化疗方案疗效有限，中位总生存（OS）仅4–6个月，客观缓解率（ORR）约10%，形成显著的治疗瓶颈。
2. KRAS 是mPDAC的核心驱动基因，突变率超过90%，其中G12D、G12V和G12C是最常见亚型。长期以来，KRAS 被视为“不可成药”靶点，因其蛋白表面缺乏经典小分子结合口袋，且GTP亲和力极高，难以竞争性抑制。尽管G12C抑制剂（如adagrasib）已在非小细胞肺癌中获批，但在mPDAC中单药疗效有限，主因包括肿瘤微环境抑制、旁路信号激活和适应性反馈。
3. 本研究的切入点在于突破传统抑制策略，采用泛-RAS（ON）抑制剂daraxonrasib，靶向RAS-GTP的活性构象，而非特定突变位点。同时，探索等位基因特异性抑制剂（如KRAS G12D抑制剂）与免疫检查点抑制剂或抗体药物偶联物（ADC）的组合，以克服耐药机制。这一策略不仅拓宽了靶向范围，也为实现个体化治疗提供了新路径。

 

针对KRAS突变驱动的胰腺癌研究，赛业生物提供精准的基因敲入小鼠模型服务，支持G12D、G12C等热点突变的模拟，帮助构建更贴近人类疾病的动物模型。通过条件性表达系统，可实现组织特异性突变表达，避免胚胎致死，适用于肿瘤发生机制与药物疗效评估研究。结合快速繁育与表型分析平台，加速从模型构建到功能验证的全流程，助力胰腺癌靶向治疗的临床前研究。

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研究方法与核心实验

研究基于全球多中心、随机III期RASolute-302试验，纳入500例二线mPDAC患者，比较口服泛-RAS抑制剂daraxonrasib（RMC-6236）与研究者选择的标准化疗。主要终点为OS和PFS，次要终点包括ORR和安全性。该试验在真实-world背景下验证了泛-RAS抑制的临床价值，使用标准统计模型（Cox比例风险模型）计算HR和95%CI，确保结果稳健。

此外，作者整合了ASCO 2026年会上公布的多项I/II期研究数据，涵盖等位基因特异性策略：包括选择性KRAS G12D抑制剂DN022150的单药研究；高亲和力KRAS G12D抑制剂HRS-4642联合抗-PD-L1抗体adebrelimab的垂直双抑制；以及HRS-4642联合Nectin-4靶向ADC SHR-A2102的水平组合。这些研究采用剂量递增与扩展设计，评估安全性与初步疗效，为后续III期试验奠定基础。

关键结论与观点

• RASolute-302试验显示，daraxonrasib在KRAS G12突变患者中将中位OS从6.6个月提升至13.2个月（HR 0.40），PFS从3.5个月延长至7.3个月（HR 0.45），ORR提升至33.2%，确立了其作为二线标准治疗的地位，为后续临床试验设计提供了新的对照方案
• 泛-RAS抑制剂通过结合cyclophilin A阻断RAS-GTP构象，有效克服上游反馈激活，但可能因抑制野生型RAS而限制治疗窗口，提示需在疗效与毒性间平衡，指导未来药物开发优化选择性
• 等位基因特异性策略如KRAS G12D抑制剂DN022150单药即实现37.5% ORR，而HRS-4642联合adebrelimab在mPDAC中达到48.5% ORR和11.5个月OS，表明免疫微环境重塑可增强靶向疗效，支持在免疫治疗组合中探索生物标志物驱动策略
• HRS-4642联合Nectin-4 ADC SHR-A2102实现36.7% ORR，提示水平组合可同时攻击肿瘤细胞与微环境，为克服耐药提供新思路，建议在联合用药模型中验证其协同机制
• 在KRAS G12C队列中，farnesyl transferase抑制剂darlifarnib联合adagrasib通过阻断mTORC1介导的适应性耐药，实现60% ORR和100% DCR，揭示了代谢旁路的重要性，提示未来需在耐药机制研究中系统分析信号重编程

研究意义与展望

该研究标志着mPDAC进入精准靶向时代，泛-RAS与等位特异性抑制剂的临床成功为药物开发提供了全新靶点验证路径。未来应推动这些药物向一线治疗推进，并探索与化疗、免疫治疗或ADC的合理组合。

在临床监测层面，研究强调了液体活检在动态监测克隆演化和耐药突变中的关键作用，支持实时调整治疗策略。这将推动mPDAC从“组织不可及”向“液体可监测”转变，提升个体化治疗精度。

在疾病建模方面，需构建更贴近临床的PDX或GEMM模型，携带特定KRAS突变（如G12D、G12C），以模拟治疗响应与耐药过程。此类模型可用于筛选有效组合策略，并验证适应性反馈机制，加速临床转化。

 

为支持KRAS靶向药物的药效评价，赛业生物提供全面的肿瘤药效评价服务，涵盖皮下、原位及PDX模型构建，适用于胰腺癌等多种实体瘤。服务包括精细化给药、多维度检测（如生物发光成像、组织病理分析）和分子机制验证。结合免疫系统人源化小鼠模型，可评估免疫联合疗法的协同效应，为抗体药物与靶向治疗的转化研究提供可靠数据支持。

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结语

本研究系统总结了KRAS靶向治疗在转移性胰腺癌中的革命性进展，以RASolute-302试验为基石，确立了泛-RAS抑制剂daraxonrasib作为新的二线标准。同时，ASCO 2026公布的等位基因特异性策略展示了通过垂直或水平组合进一步提升疗效的潜力。这些成果共同推动mPDAC从“不可成药”向“可靶向”转变，为患者带来显著生存获益。未来，治疗策略将依赖于基于KRAS突变亚型的精准分型，并结合液体活检指导的动态调整。从实验室到临床，这一系列突破不仅重塑了治疗格局，也为其他KRAS驱动肿瘤提供了可借鉴的范式。最终目标是将mPDAC转化为可控的慢性病，而本研究正是迈向这一愿景的关键一步。

 

Serena Pillozzi, Elisa Giommoni, Giulia Petroni, Andrea Galli, and Lorenzo Antonuzzo. The KRAS targeting revolution in metastatic pancreatic cancer: insights from the landmark RASolute-302 trial and emerging allele-specific strategies at ASCO 2026. Journal of Hematology & Oncology.