Journal for ImmunoTherapy of Cancer
靶向ICOS的抗体alomfilimab在晚期实体瘤中的首次人体1期研究

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该研究为抗-ICOS疗法在肿瘤免疫治疗中的应用提供了关键的早期临床证据，提示ICOS靶向策略可能克服PD-L1抑制剂耐药，启发后续联合免疫治疗的实验设计。

 

文献概述

本文《First-in-human, phase 1, open-label study of alomfilimab, an anti-ICOS antibody, as a single agent and in combination with anti-PD-L1 in advanced malignancies》，发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志，系统探讨了新型抗-ICOS抗体alomfilimab在晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学及初步疗效。研究采用剂量递增设计，评估单药及联合atezolizumab（抗-PD-L1）的治疗潜力，为调控肿瘤微环境中的免疫抑制网络提供了新视角。

背景知识

1. 该研究解决的肿瘤免疫逃逸痛点：尽管免疫检查点抑制剂（如抗-PD-1/PD-L1）在多种癌症中取得显著疗效，但原发性或获得性耐药仍普遍存在，限制了长期临床受益。肿瘤微环境（TME）中富集的调节性T细胞（Treg）是关键的免疫抑制机制之一，其高表达激活标志物如ICOS，与不良预后相关。
2. 目前ICOS的研究瓶颈：尽管ICOS被认为是Treg功能调控的重要靶点，但既往开发的激动型或拮抗型抗体在临床中疗效有限。如何选择性地耗竭ICOS⁺Treg，同时避免激活效应T细胞，是当前免疫治疗的机制痛点。
3. 选题切入点：alomfilimab是一种全人源IgG1κ型抗-ICOS单抗，具有双重机制——选择性耗竭ICOS⁺Treg并共刺激ICOS^low效应T细胞（TEff）。本研究首次在人体中验证该机制的可行性与安全性，为克服ICI耐药提供了新策略。

 

针对ICOS靶点的免疫治疗研究，可借助HUGO-GT®全基因组人源化小鼠模型，精准模拟人类基因表达与调控机制，适用于肿瘤免疫、自身免疫疾病等领域的药物临床前研究。该模型支持原位基因替换，保留完整基因组结构，是研究复杂免疫调控网络的理想工具。

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研究方法与核心实验

作者采用开放标签、多中心的1期剂量递增设计，纳入140例晚期实体瘤患者，分为单药组（n=38）和联合atezolizumab组（n=102）。使用静脉输注方式给予alomfilimab（0.8–240 mg，Q3W），联合组同时接受atezolizumab（1200 mg，Q3W）。通过RECIST v1.1和iRECIST标准每8–12周评估肿瘤反应，同时收集血液和肿瘤组织进行药代动力学（PK）、药效学（PD）和生物标志物分析。关键实验包括：流式细胞术检测外周血T细胞亚群受体占据率；免疫组化（IHC）分析TME中ICOS+ Treg密度变化；SimOA超敏检测平台测量血浆细胞因子（如IFN-γ、TNF-α、GM-CSF）动态变化。

关键结论与观点

• alomfilimab单药或联合atezolizumab均表现出可控的安全性，3级及以上治疗相关不良事件发生率分别为33.3%和50.5%，主要为输注相关反应和免疫相关不良事件（如irAE），未观察到剂量限制性毒性，提示ICOS靶向治疗具有临床可行性。
• 单药组未观察到客观缓解，而联合组7例患者达到客观缓解（包括1例完全缓解），提示PD-L1抑制剂联合ICOS阻断可能增强抗肿瘤活性，尤其在ICI-naïve患者中更显著。
• 药效学数据显示，alomfilimab可实现剂量依赖性ICOS+ Treg耗竭，TME中ICOS⁺Treg密度平均下降>90%（≥8 mg剂量），同时CD8+⁺效应T细胞比例维持，表明其选择性作用于免疫抑制网络。
• 外周血中IFN-γ、TNF-α和GM-CSF水平在非饱和剂量（<8 mg）下显著升高，提示alomfilimab在部分受体占据时即可激活T细胞功能，支持其双重机制（耗竭Treg+激活TEff）。
• 基线TME中高密度ICOS+ Treg与更好治疗响应相关（p=0.017），提示ICOS+ Treg可作为潜在预测性生物标志物，指导精准免疫治疗的患者筛选。

研究意义与展望

该研究为药物开发提供了重要依据：靶向ICOS不仅可耗竭免疫抑制性Treg，还可协同增强效应T细胞功能，是一种兼具“解除刹车”与“踩油门”潜力的免疫调节策略。未来应探索其在“冷肿瘤”或ICI耐药人群中的应用，优化剂量方案以平衡靶点饱和与免疫激活。

在临床监测方面，研究强调了动态监测TME中ICOS+ Treg密度的重要性，可能成为评估治疗响应的早期指标。结合PD-L1表达与CD8⁺浸润状态，可构建更精准的预测模型，推动个体化免疫治疗决策。

对于疾病建模，该研究支持使用人源化小鼠模型（如免疫系统人源化小鼠）模拟TME中Treg与TEff的动态平衡，用于筛选下一代ICOS靶向药物。同时，原位肿瘤模型可验证联合疗法在不同微环境背景下的疗效差异。

 

为加速抗ICOS抗体药物的开发，可利用HUGO-Ab®全人源化抗体小鼠平台进行高亲和力、低免疫原性抗体筛选。该平台结合AI辅助设计与体外验证，支持从抗原制备到先导抗体优化的全流程服务，显著缩短研发周期。

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结语

本研究确立了alomfilimab在晚期实体瘤治疗中的安全性和初步生物活性，揭示了靶向ICOS作为克服免疫检查点抑制剂耐药的新路径。其双重机制——选择性耗竭ICOS⁺Treg并激活效应T细胞，为重塑肿瘤免疫微环境提供了理论基础。尽管单药活性有限，但联合抗-PD-L1治疗显示出在特定患者中的客观缓解，提示需进一步探索生物标志物驱动的精准治疗策略。未来研究应聚焦于识别最佳受益人群，优化联合方案，并在更大规模试验中验证临床获益。该研究为肿瘤免疫治疗照护体系引入了新的组合维度，有望改善当前免疫治疗的响应率与持久性，尤其对于缺乏有效治疗选项的晚期患者群体。

 

Aung Naing, Chia-Chi Lin, Manish R Patel, Sonia Quaratino, and Cecilia Deantonio. First-in-human, phase 1, open-label study of alomfilimab, an anti-ICOS antibody, as a single agent and in combination with anti-PD-L1 in advanced malignancies. Journal for Immunotherapy of Cancer.