Journal of Hematology & Oncology
PD-L1表达水平指导PD-1抗体联合化疗在晚期胃癌中的临床获益

小赛推荐：

该研究为HER2阴性胃癌的精准免疫治疗提供了关键证据，明确了PD-L1 CPS≥1患者能从PD-1抗体联合化疗中获得显著生存优势，对免疫检查点抑制剂临床应用策略具有直接指导意义。

 

文献概述

本文《Clinical benefit of PD-1 antibody plus chemotherapy in advanced HER2 negative gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma according to PD-L1 levels: Post-hoc analysis of RATIONALE-305 and pooled analysis of individual patient-level data》，发表于《Journal of Hematology & Oncology》杂志，系统探讨了在HER2阴性晚期胃或胃食管结合部腺癌（G/GEJ）患者中，不同PD-L1表达水平下PD-1抗体联合化疗的临床获益差异。研究通过RATIONALE-305试验的回顾性分析及多项III期试验的个体患者数据（IPD）荟萃分析，揭示了PD-L1表达作为疗效预测生物标志物的关键作用。进一步分析显示，传统化疗联合免疫治疗的获益主要集中在特定表达亚组，为临床决策提供了精细化依据。

背景知识

胃癌是全球高发恶性肿瘤之一，尤其在东亚地区发病率居高不下。晚期或转移性HER2阴性胃癌患者一线治疗长期依赖化疗，但疗效有限，预后差。近年来，PD-1/PD-L1通路抑制剂的引入显著改善了部分患者生存，但如何精准筛选获益人群仍是临床难题。尽管多个III期试验证实了PD-1抗体联合化疗的总体生存优势，但在PD-L1低表达或阴性患者中，疗效尚不明确，存在显著异质性。当前瓶颈在于缺乏统一的生物标志物cut-off值，尤其是对于CPS在1–10之间的中间表达群体，是否应推荐联合治疗尚无定论。本研究正是基于这一未满足的临床需求，系统评估不同PD-L1表达亚组的治疗效应，旨在为个体化治疗策略提供高级别证据。

 

针对HER2阴性胃癌的精准治疗研究，赛业生物提供HUGO-GT®全基因组人源化小鼠模型，涵盖阿尔茨海默病、脊髓性肌萎缩症等疾病相关基因，支持原位基因替换，保留完整基因组序列，适用于模拟人类基因调控和表达模式的药物临床前研究。该模型可用于构建更贴近真实生物机制的胃癌免疫治疗研究平台，助力新药开发。

了解更多

 

研究方法与核心实验

研究首先对RATIONALE-305试验进行回顾性分析，该试验纳入了接受tislelizumab联合化疗或安慰剂联合化疗的患者。通过肿瘤区域阳性（TAP）和联合阳性评分（CPS）两种标准对PD-L1表达进行分层，评估各亚组的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）。由于美国患者数据受限，研究团队采用个体患者数据（IPD）重建技术，整合了RATIONALE-305与另外四项大型III期试验（CheckMate 649、KEYNOTE-062、KEYNOTE-859、ORIENT-16）的IPD数据，形成一个涵盖广泛人群的高质量数据集。异质性检验显示I²=0，支持数据的可合并性。通过Cox回归模型计算各亚组的危险比（HR）及95%置信区间，严格校正多变量因素，确保结论稳健。

关键结论与观点

• 在RATIONALE-305试验中，TAP < 1%、TAP < 5% 和 TAP < 10% 亚组均未观察到显著OS获益，提示PD-L1低表达患者可能无法从PD-1抑制剂中获益，需探索其他治疗路径。
• PD-L1 CPS < 1 的患者接受PD-1抗体联合化疗后，OS（HR=1.06）和PFS（HR=0.85）均无显著改善，表明该亚组不应作为常规推荐人群，但ORR的提升提示在需快速缓解的临床场景中可考虑个体化决策。
• 对于1 ≤ CPS < 5 和1 ≤ CPS < 10的中间表达患者，联合治疗显著延长OS（HR=0.85和0.84）和PFS（HR=0.86和0.85），且ORR大幅提升（Δ=+15.6%），强烈支持将此类患者纳入一线免疫联合方案，为CPS作为关键生物标志物提供了有力证据。
• 在CPS < 5 和CPS < 10亚组中，OS和PFS均显著改善，表明即使不达到传统高表达阈值（如CPS≥10），只要CPS≥1，患者仍能获得明确临床获益，这为扩大免疫治疗适应症提供了数据支持。

研究意义与展望

该研究为胃癌的精准免疫治疗策略提供了关键证据。它明确将PD-L1 CPS≥1确立为PD-1抗体联合化疗的最小获益阈值，有助于避免在CPS<1患者中无效治疗和潜在毒性暴露。这一发现将直接影响临床指南的更新和个体化治疗路径的设计。对于药物开发而言，未来新药试验可更精准地富集CPS≥1人群，提高统计效能。同时，对于CPS<1患者，应优先探索其他免疫组合策略或靶向治疗路径。

 

为支持胃癌免疫治疗机制研究，赛业生物提供免疫系统人源化小鼠模型，包括huHSC-C-NKG-ProF等，可在C-NKG背景上移植人外周血单个核细胞或造血干细胞，实现全免疫系统重建。该模型适用于肿瘤免疫研究，如免疫检查点抑制剂、CAR-T/NK细胞疗法等，为评估药物体内疗效提供可靠平台。

了解更多

 

结语

本研究通过严谨的回顾性分析与大规模IPD荟萃分析，确立了PD-L1 CPS≥1作为HER2阴性晚期胃癌患者接受PD-1抗体联合化疗的最小获益阈值。这一发现不仅解决了当前临床实践中关于低/中表达患者治疗选择的争议，也为精准免疫治疗提供了可操作的生物标志物指导。对于实验室研究，该结果强调了在构建胃癌模型时需考虑PD-L1表达状态，以更真实模拟临床异质性。从转化医学角度看，该研究推动了从“一刀切”到“分层治疗”的范式转变，为优化医疗资源、提升患者生存质量和延长生存期奠定了坚实基础。未来，结合TMB、MSI等其他生物标志物，有望进一步细化分层策略，实现真正意义上的个体化治疗。

 

Ming-Yu Lai, Hao-Xiang Wu, Ming-Ming He, Rui-Hua Xu, and Miao-Zhen Qiu. Clinical benefit of PD-1 antibody plus chemotherapy in advanced HER2 negative gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma according to PD-L1 levels: Post-hoc analysis of RATIONALE-305 and pooled analysis of individual patient-level data. Journal of Hematology & Oncology.