Journal for Immunotherapy of Cancer
BCL-2/BCL-xL抑制剂pelcitoclax联合osimertinib治疗EGFR突变非小细胞肺癌的Ib期临床研究

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该研究为EGFR突变型非小细胞肺癌耐药后的治疗策略提供了新的联合用药方案，提示BCL-xL表达水平可能作为潜在生物标志物指导患者分层，对靶向治疗和凋亡通路干预的临床设计具有重要参考价值。

 

文献概述

本文《BCL-2/BCL-xL inhibitor pelcitoclax with osimertinib for EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer: a phase 1b trial》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，系统探讨了BCL-2/BCL-xL双靶向抑制剂pelcitoclax联合第三代EGFR-TKI osimertinib在EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性和初步疗效。研究纳入了不同治疗背景的患者队列，包括对第三代TKI耐药、第一/二代TKI耐药以及TKI初治人群，旨在评估该组合策略在克服耐药和延长无进展生存期方面的潜力。

背景知识

1. 该研究解决的NSCLC临床痛点在于，尽管osimertinib作为一线治疗显著改善了EGFR突变患者的预后，但几乎所有患者最终会因获得性耐药而进展，目前缺乏有效的后续治疗方案，尤其是对于存在多种耐药机制的患者。2. 目前BCL-2家族蛋白的研究瓶颈在于，虽然其在抗凋亡过程中的作用已被广泛认可，但靶向BCL-xL的抑制剂在实体瘤中的应用仍处于早期探索阶段，且存在血小板减少等毒性挑战。3. 选题切入点在于，基于前期研究提示BCL-xL在TKI耐药过程中上调，且pelcitoclax在NSCLC细胞系中可增强osimertinib的促凋亡效应，因此合理推测联合抑制EGFR与BCL-xL可能克服耐药。此外，TP53共突变常与不良预后相关，该研究进一步探索了TP53突变对疗效的影响，为精准治疗提供了新线索。

 

针对EGFR突变非小细胞肺癌的耐药机制研究，赛业生物提供多种基因编辑小鼠模型，包括条件性基因敲除、点突变和人源化模型，可用于构建模拟临床耐药的动物模型。我们提供从模型构建、繁育到表型分析的一站式服务，支持肿瘤生长监测、药效评价及分子机制验证，助力肺癌靶向治疗研究。

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研究方法与核心实验

作者采用单臂、多中心Ib期试验设计，包含剂量爬坡和剂量扩展两个阶段，评估pelcitoclax联合osimertinib的安全性与初步疗效。研究纳入64例EGFR突变晚期NSCLC患者，分为三个队列：队列1为经第三代TKI和化疗后进展者，队列2为经第一/二代TKI和化疗后进展者，队列3为TKI初治患者。pelcitoclax以静脉注射方式每周给药，osimertinib每日口服80mg。主要终点为安全性、推荐II期剂量（RP2D）及客观缓解率（ORR）。通过RECIST v1.1标准评估肿瘤反应，并进行药代动力学和生物标志物分析，包括BCL-xL、BCL-2、MCL-1等蛋白表达水平检测以及ctDNA动态监测。

关键结论与观点

• 在剂量爬坡阶段，pelcitoclax 240mg组出现1例4级血小板减少作为剂量限制性毒性，因此确定RP2D为160mg每周联合osimertinib 80mg每日，该组合耐受性良好，为后续研究提供了明确的给药方案。
• 在TKI初治患者中（队列3），ORR高达80.8%，mPFS达16.4个月，显示出显著的抗肿瘤活性，提示该联合方案在一线治疗中具有潜在优势，值得进一步验证。
• 在第三代TKI耐药患者中（队列1），ORR为10.7%，但BCL-xL高表达患者mPFS延长至4.2个月（vs 2.7个月，p=0.058），提示BCL-xL表达水平可能作为预测疗效的生物标志物，指导患者筛选。
• 在TKI初治患者中，无论TP53突变状态如何，ORR均超过80%，且携带TP53突变者mPFS达16.4个月，提示该联合方案可能克服TP53共突变带来的不良预后，具有重要的临床转化价值。
• 安全性方面，最常见治疗相关不良事件为转氨酶升高和血小板减少，多数为1-2级，可控且可逆，未观察到新的安全性信号，支持该组合的长期使用。

研究意义与展望

该研究为药物开发提供了重要证据，支持靶向凋亡通路与EGFR通路的联合策略在NSCLC中的应用。特别是BCL-xL作为耐药后关键节点，可能成为克服多种耐药机制的“汇聚点”，提示未来应优先考虑基于BCL-xL表达水平的患者分层设计临床试验。

在临床监测方面，ctDNA动态监测有助于识别耐药机制，结合BCL-xL免疫组化检测，可实现更精准的个体化治疗决策。此外，该研究提示TP53突变不再是绝对的负面预测因子，可能需要重新评估其在联合治疗背景下的预后价值。

对于疾病建模，该研究结果支持构建携带EGFR突变和TP53突变的基因工程小鼠模型，用于模拟临床耐药过程，并测试pelcitoclax联合osimertinib的体内疗效，进一步验证机制并探索最佳给药时序。

 

为深入研究BCL-xL在肿瘤耐药中的作用机制，赛业生物提供BCL-xL基因敲除和过表达细胞系服务，结合iPSC基因编辑技术，可实现精准的基因修饰。我们提供高效率的HDR编辑系统和单克隆筛选服务，支持功能验证实验，如细胞凋亡、增殖和药物敏感性检测，为靶向BCL-xL的药物开发提供可靠工具。

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结语

本研究系统评估了pelcitoclax联合osimertinib在EGFR突变NSCLC患者中的安全性和疗效，揭示了该组合在TKI初治和耐药人群中的抗肿瘤活性。尤其值得注意的是，BCL-xL高表达与更长的无进展生存相关，提示其作为潜在生物标志物的价值。此外，该方案在TP53突变患者中仍保持高缓解率，提示其可能克服这一传统不良预后因素。从实验室到临床，该研究为克服EGFR-TKI耐药提供了新的治疗思路，强调了靶向凋亡通路在实体瘤治疗中的潜力。未来应开展更大规模的II/III期临床试验，验证该联合策略在一线及耐药后线治疗中的优势，并推动基于BCL-xL表达的精准治疗模式。该研究为NSCLC照护体系提供了新的基石性证据，有望改善患者的长期生存预后。

 

Yuxiang Ma, Chunjiao Wu, Yan-Qiu Zhao, Li Zhang, and Hongyun Zhao. BCL-2/BCL-xL inhibitor pelcitoclax with osimertinib for EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer: a phase 1b trial. Journal for Immunotherapy of Cancer.