Journal for Immunotherapy of Cancer
早期皮肤鳞状细胞癌的免疫治疗：新辅助与辅助策略的再思考
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该研究系统评估了新辅助与辅助免疫治疗在可切除cSCC中的应用，强调基于病理反应的个体化治疗策略对减少过度治疗和改善功能预后的直接价值，为皮肤鳞癌临床试验设计提供了关键参照。
文献概述
本文《Immunotherapy for early-stage cutaneous squamous cell carcinoma》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，系统探讨了免疫检查点抑制剂（ICIs）在早期可切除皮肤鳞状细胞癌（cSCC）中的应用现状与挑战。文章回顾了当前分期系统（如AJCC、BWH、UICC）在风险分层中的局限性，对比了新辅助与辅助治疗的临床证据，并呼吁建立基于生物学行为和治疗反应的个体化策略。进一步分析指出，现有试验设计多借鉴黑色素瘤框架，忽视cSCC特有的流行病学和免疫微环境特征，亟需更精准的生物标志物指导。文章还强调，免疫抑制人群（如器官移植受者）在现有研究中被广泛排除，造成重大证据空白。背景知识
1. 该研究解决的皮肤鳞癌痛点在于：尽管多数早期cSCC可通过手术治愈，但部分患者存在高风险特征或位于头颈部复杂解剖区域，导致根治性手术或放疗带来显著功能与外观损伤。此外，约5%的患者会进展为晚期疾病，但现有分期系统难以准确识别这类人群。
2. 目前PD-1的研究瓶颈在于：尽管抗PD-1疗法在晚期cSCC中疗效显著，但在早期阶段的应用仍缺乏统一标准。辅助治疗试验结果不一致（C-POST阳性，KEYNOTE-630阴性），可能源于“高风险”定义异质、患者选择偏倚及未纳入免疫抑制状态等关键变量。
3. 选题切入点在于：现有分期系统未能整合肿瘤突变负荷、PD-L1表达、免疫微环境等生物学特征，且新辅助试验中病理完全缓解（pCR）与主要病理缓解（MPR）率高达50%以上，提示可利用治疗反应指导后续治疗决策。因此，研究主张从“一刀切”模式转向基于治疗反应的适应性策略，推动精准医学在cSCC中的落地。
研究方法与核心实验
作者系统综述了多项关键临床试验，包括C-POST和KEYNOTE-630两项III期辅助治疗研究，以及Ferrarotto、Gross、MATISSE、De-Squamate、NEO-CESQ等新辅助单臂或随机研究。研究设计涵盖不同ICI药物（cemiplimab、pembrolizumab、nivolumab±ipilimumab），治疗周期（2–4剂），及术后管理策略。核心证据来自病理学评估，如pCR（<10%存活肿瘤）和MPR（≤10%存活肿瘤），结合无事件生存（EFS）、无病生存（DFS）和总生存（OS）数据。研究特别关注了“高风险”定义的异质性，如C-POST要求ECE或≥3个阳性淋巴结，而KEYNOTE-630纳入更多微观PNI患者，导致人群风险差异。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究对药物开发的启示在于：未来应优先开发基于新抗原的个性化疫苗或联合疗法，如V940-007试验虽因KEYNOTE-630失败而终止，但其mRNA疫苗设计思路仍具潜力，尤其在高TMB的UV相关cSCC中。
在临床监测方面，研究强调需建立动态评估体系，结合影像、临床和病理反应，指导个体化治疗决策，避免“一刀切”的辅助治疗模式，提升治疗精准度。
对于疾病建模，研究呼吁构建更贴近人类cSCC生物学的动物模型，如使用UV诱导的基因敲入小鼠模拟高TMB环境，或在免疫缺陷小鼠中移植患者来源肿瘤（PDX），以研究免疫治疗响应机制与耐药性。
结语
该综述为早期皮肤鳞状细胞癌的治疗范式转变提供了坚实理论基础与临床证据。从传统的解剖分期驱动的“手术+放疗”模式，向基于肿瘤生物学与免疫治疗反应的个体化策略演进，是未来cSCC管理的核心方向。新辅助免疫治疗展现出极高病理缓解率，支持其作为器官保留和功能保护的重要手段，尤其在解剖复杂区域。然而，当前辅助治疗的异质性结果凸显了精准风险分层的紧迫性，需整合免疫抑制状态、TMB、PD-L1等多维数据。未来研究应聚焦于反应适应性设计，避免对已获得MPR的患者进行过度治疗。此外，扩大免疫抑制人群的入组，探索联合靶向治疗或个性化疫苗，将推动cSCC进入真正的精准免疫时代。从实验室到临床，该研究为构建更智能、更个体化的cSCC照护体系奠定了基石，强调以患者为中心的功能结局与生活质量同等重要。
