Journal of Hematology & Oncology
Claudin18.2在胃癌中的生物学特性、肿瘤微环境及治疗策略

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该研究系统阐明了CLDN18.2在胃癌中的表达特征、免疫微环境重塑及其独立于HER2/PD-L1的临床意义，为设计靶向CLDN18.2的精准治疗策略提供了关键理论依据，尤其对胃癌异质性研究和生物标志物分层具有重要指导价值。

 

文献概述

本文《Claudin18.2 positive gastric cancer: biology, tumor microenvironment, and therapeutic strategies》，发表于《Journal of Hematology & Oncology》杂志，系统探讨了CLDN18.2在胃癌中的分子特征、肿瘤微环境（TME）调控机制以及靶向治疗的最新进展。文章回顾了该靶点的生物学基础，整合了多中心临床队列数据，并深入分析了其在免疫细胞浸润、基质重塑和信号通路激活中的作用。进一步，研究总结了单抗、双抗、CAR-T等新兴疗法的临床证据，为未来个体化治疗提供了系统性框架。

背景知识

胃癌（GC）是一种高度异质性的恶性肿瘤，由于早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于晚期，导致总体预后不佳。尽管HER2靶向治疗和PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂已改善部分患者生存，但仅限于特定生物标志物阳性人群，大量HER2阴性或PD-L1低表达患者仍缺乏有效治疗手段。因此，亟需发现新的可靶向分子标志物。CLDN18.2作为紧密连接蛋白家族成员，在正常胃黏膜中特异性表达，而在多种胃癌中异常激活，成为极具潜力的治疗靶点。然而，其表达异质性、与TME的互作机制以及独立预后价值仍存在争议，亟需系统性梳理以推动临床转化。

 

构建CLDN18.2人源化小鼠模型是研究其在胃癌中功能与药效的关键工具。赛业生物提供HUGO-GT®全基因组人源化小鼠模型服务，支持原位基因替换，保留完整调控序列，适用于模拟人类CLDN18.2表达模式及药物临床前评价，助力精准肿瘤免疫治疗研究。

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研究方法与核心实验

作者通过系统性文献综述整合了来自TCGA、GEO等公共数据库及多国回顾性队列（n > 4000）的数据，分析了CLDN18.2在胃癌中的表达频率、检测方法一致性及其与临床病理参数的关联。利用免疫组化（IHC）、多重荧光染色、单细胞RNA测序等技术，研究解析了CLDN18.2阳性肿瘤组织中免疫细胞（如CD8+ T细胞、Treg、NK细胞、巨噬）、癌相关成纤维细胞（CAFs）的空间分布与功能状态。此外，作者汇总了包括SPOTLIGHT和GLOW在内的多项关键III期临床试验数据，评估CLDN18.2靶向单抗（如zolbetuximab）的疗效与安全性。

关键结论与观点

• CLDN18.2在38–46%的胃癌患者中高表达，且表达独立于HER2和PD-L1状态，提示其可作为独立的治疗靶点，拓展了可靶向人群范围，为后续药物开发提供了明确的患者分层策略
• CLDN18.2阳性肿瘤微环境中CD4+和CD8+ T细胞浸润增加，但同时伴有Treg和M2巨噬的富集，形成复杂的免疫抑制网络，提示联合靶向免疫检查点或基质成分可能增强CLDN18.2靶向疗法的抗肿瘤活性，指导未来实验方向设计
• CAFs通过分泌TGF-β和SDF-1α促进EMT和免疫逃逸，并与CLDN18.2阳性细胞直接互作，增强肿瘤侵袭性，表明靶向CAFs或其信号轴（如CXCR4–CXCL12)可作为克服耐药的潜在策略
• 临床III期试验证实zolbetuximab联合化疗显著延长HER2阴性、CLDN18.2阳性患者的PFS和OS，验证了该靶点的临床可行性，为后续临床监测和治疗决策提供了高质量证据支持
• 不同研究中CLDN18.2的IHC检测标准（如≥40% vs. ≥75%肿瘤细胞阳性）存在差异，导致预后判断不一致，强调需建立标准化检测流程以保障结果可比性，影响未来临床试验设计

研究意义与展望

该研究为CLDN18.2靶向治疗奠定了坚实的生物学与临床基础。从药物开发角度看，其独立于HER2和PD-L1的特性使得双/多特异性抗体（如CLDN18.2×PD-L1)或联合CAR-T疗法成为合理方向。对于临床监测，动态评估CLDN18.2表达变化（如通过PET成像或液体活检）有望实现疗效早期预测。此外，构建精准的疾病建模系统（如PDX或类器官模型）将有助于模拟TME互作，加速新药筛选与机制研究。

 

为深入解析CLDN18.2阳性胃癌的免疫微环境，需高质量的肿瘤模型与表型分析。赛业生物提供胃癌PDX模型构建、免疫系统人源化小鼠及全面的病理与流式检测服务，支持从基因编辑到药效评价的全流程研究，加速靶向CLDN18.2疗法的临床转化。

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结语

CLDN18.2已成为胃癌精准治疗领域的重要新兴靶点。该研究全面整合了其生物学功能、肿瘤微环境特征及临床转化证据，确立了CLDN18.2作为独立于HER2和PD-L1的生物标志物地位。尽管检测标准化和耐药机制仍是挑战，但zolbetuximab的成功验证了靶向策略的可行性。未来研究应聚焦于优化患者筛选、解析TME介导的免疫抑制网络，并开发更高效的多模态疗法。从实验室到临床，CLDN18.2正逐步重塑胃癌的治疗格局，有望显著改善HER2阴性患者的长期生存，成为胃癌照护体系中的关键基石之一。

 

Yi Xie, Pengfei Guan, Dan Liu, Lin Shen, and Yang Chen. Claudin18.2 positive gastric cancer: biology, tumor microenvironment, and therapeutic strategies. Journal of Hematology & Oncology.