Journal for Immunotherapy of Cancer
CD19/CD22双抗CAR-T细胞在儿童、青少年及年轻成人B-ALL患者中的I期临床研究最终结果

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该研究为复发/难治性B-ALL患者提供了有效的多靶点CAR-T治疗策略，尤其支持其作为桥接至HSCT的临床路径，对B细胞急性淋巴细胞白血病的免疫治疗方案设计具有直接参考价值。

 

文献概述

本文《CD19/CD22 bivalent CAR T cells in children, adolescents and young adults with B-ALL: final phase 1 trial results》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，系统探讨了表达CD19.22.BBζ的双抗CAR-T细胞在儿童、青少年及年轻成人（CAYA）B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者中的安全性与疗效。研究扩展了此前I期剂量递增试验的数据，聚焦于推荐II期剂量（RP2D）下的长期随访结果，进一步验证了该双抗CAR-T构建体的临床活性与安全性。研究纳入了更多具有中枢神经系统（CNS）或髓外病变（EMD）的患者，并探索了siltuximab作为一线治疗细胞因子释放综合征（CRS）的可行性。

背景知识

1. 该研究解决的B-ALL痛点：尽管CD19靶向CAR-T疗法显著改善了儿童与年轻成人B-ALL的预后，但抗原逃逸仍是复发的主要机制，尤其是CD19阴性或CD22下调导致的治疗失败。此外，髓外疾病（EMD）对CAR-T细胞的敏感性较低，构成治疗挑战。
2. 目前CAR-T细胞疗法的研究瓶颈：单靶点CAR-T治疗后抗原逃逸率高，而双抗CAR-T虽有望克服此问题，但存在T细胞持久性差、抗原结合空间位阻（如CD22大胞外域影响识别）等问题。
3. 选题切入点：本研究采用双特异性CD19.22.BBζCAR-T结构，同时靶向CD19与CD22，旨在降低抗原逃逸风险。通过扩展RP2D队列并纳入更多高危患者，系统评估其在真实世界中的疗效与安全性，尤其关注EMD与CRS管理策略的优化。

 

针对B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）研究，赛业生物提供全基因组人源化小鼠模型HUGO-GT®，可用于模拟人类基因表达与调控，支持基因治疗与药物筛选研究。该模型适用于研究CD19/CD22双抗CAR-T疗法的体内疗效与毒性，助力临床前验证。

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研究方法与核心实验

作者在一项单中心I期剂量递增试验（NCT03448393）中，评估了CD19.22.BBζ CAR-T细胞在30例患者（28例B-ALL，2例Burkitt淋巴瘤）中的应用，重点分析推荐II期剂量（3×10⁶个转导CAR-T细胞/kg）的疗效。所有患者均接受氟达拉滨/环磷酰胺的淋巴清除方案。CAR-T细胞通过CliniMACS Prodigy系统制造，使用包含FMC63（抗CD19）和m971（抗CD22）单链可变片段的双价载体。研究通过流式细胞术（MFC）和NGS（clonoSEQ）评估微小残留病（MRD），并采用Olink平台进行细胞因子动态监测。同时，研究探索了siltuximab作为一线治疗CRS的可行性。

关键结论与观点

• 在28例B-ALL患者中，89.3%达到MRD阴性完全缓解，表明CD19.22.BBζCAR-T具有强效抗白血病活性，支持其作为桥接至HSCT的策略，适用于需要快速控制疾病的实验方向
• 仅71.4%患者发生CRS，且90%为1–2级，无4–5级事件，显示CD19.22.BBζCAR-T的安全性良好，提示低毒性CAR-T设计可减少干预需求，适用于对毒性敏感的实验方向
• 3例患者出现3级ICANS，均在高肿瘤负荷患者中发生，提示肿瘤负荷是神经毒性的潜在预测因子，应在实验方向中纳入基线疾病评估
• 非应答者均存在基线非CNSEMD，且仅4/7 EMD患者获得完全缓解，揭示EMD微环境可能限制CAR-T细胞浸润或功能，提示未来需开发增强T细胞归巢能力的实验方向
• 使用siltuximab成功控制1例3级CRS，且未引发ICANS，支持其作为替代tocilizumab的CRS一线管理策略，尤其在高危患者中，应探索其在实验方向中的应用
• IL-18在CRS后持续升高，但未发展为IEC-HS，提示IL-18可能作为CRS相关炎症的生物标志物，但不必然导致致命性免疫激活，需在实验方向中进一步验证其预测价值

研究意义与展望

该研究证实了双抗CD19/CD22CAR-T在B-ALL中的高缓解率与可控毒性，尤其作为HSCT桥接治疗具有重要临床价值。未来应优化CAR结构以增强CD22结合效率，如采用双顺反子或bicistronic设计（如后续的CD19.28ζ/CD22.BBζ），提升对低抗原表达肿瘤的杀伤能力。

此外，针对EMD的耐药机制，需结合影像学与组织微环境分析，探索联合放疗或趋化因子修饰以增强T细胞浸润。siltuximab的应用为CRS管理提供了新选择，尤其在避免IL-6R阻断后CSF IL-6升高的风险方面具有优势，值得在更大队列中验证。

 

为支持CAR-T细胞治疗研究，赛业生物提供HUGO-Ab®全人源化抗体小鼠模型，可用于开发高亲和力、低免疫原性的全人源抗体。该模型适用于靶向CD19或CD22的抗体药物发现，加速免疫治疗药物的研发进程。

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结语

本研究系统评估了CD19.22.BBζ双抗CAR-T细胞在儿童、青少年及年轻成人B-ALL患者中的最终I期结果，证实其高缓解率与良好安全性，尤其作为桥接至HSCT的有效手段。尽管存在对非CNS髓外病变（EMD）疗效受限的问题，但总体生存数据支持其在多线治疗失败患者中的应用价值。研究进一步揭示了IL-18在CRS中的动态变化，并初步验证siltuximab在CRS管理中的可行性，为优化免疫毒性控制策略提供了新思路。从实验室到临床转化的视角，该研究为后续双抗CAR-T设计（如bicistronic结构）与联合治疗策略（如靶向EMD微环境）奠定了坚实基础，标志着B-ALL免疫治疗向更持久缓解迈进的关键一步。未来应聚焦于增强CAR-T细胞在免疫豁免部位的活性，并推动个体化桥接策略的实施，以全面提升B-ALL患者的长期生存率。

 

Sara K Silbert, Flavia Gava, Bonnie Yates, Haneen Shalabi, and Nirali N Shah. CD19/CD22 bivalent CAR T cells in children, adolescents and young adults with B-ALL: final phase 1 trial results. Journal for Immunotherapy of Cancer.