Nature biomedical engineering
基于NeuSMRT平台的体内中性粒细胞工程化用于胶质瘤免疫治疗
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该研究为胶质瘤的免疫治疗提供了全新的中性粒细胞工程化策略，提示CAR-中性粒细胞在克服免疫抑制微环境和增强T细胞应答中的关键作用，为联合免疫治疗方案设计提供了直接依据。
文献概述
本文《CAR-neutrophils produced in vivo to treat glioma》，发表于《Nature biomedical engineering》杂志，系统探讨了通过改良mRNA（modRNA）平台在体内直接编程中性粒细胞表达嵌合抗原受体（CAR），以实现对胶质瘤的有效免疫监视和杀伤。研究团队开发了名为NeuSMRT的中性粒细胞特异性翻译系统，结合工程化外泌体或脂质纳米颗粒（LNP）递送技术，实现了靶向、高效且瞬时的CAR表达。该策略不仅克服了传统中性粒细胞遗传操作的难题，还在多个小鼠模型中展现出显著的抗肿瘤活性，包括增强T细胞浸润、重塑免疫微环境，并与化疗及CAR-T疗法产生协同效应。研究进一步在人源化小鼠模型和实验犬中验证了其可行性和安全性，为临床转化奠定了坚实基础。背景知识
胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤，具有高度异质性和免疫抑制性肿瘤微环境（TME），导致现有疗法如手术、放疗和替莫唑胺（TMZ）化疗效果有限。尽管CAR-T细胞疗法在血液系统肿瘤中取得突破，但在GBM中的疗效受限于血脑屏障（BBB）穿透能力差和T细胞耗竭。中性粒细胞作为最丰富的白细胞，具有天然穿越BBB的能力和强大的抗肿瘤效应功能，理论上是理想的细胞载体。然而，由于其短寿命和低转染效率，直接基因编辑中性粒细胞长期面临技术瓶颈。现有研究多聚焦于肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）或T细胞，而对中性粒细胞的工程化改造研究相对滞后。本研究的切入点在于利用modRNA瞬时表达系统，结合microRNA响应的L7Ae:K-turn开关，实现中性粒细胞特异性的CAR表达，从而在不改变基因组的前提下重编程其功能，为解决上述瓶颈提供了创新路径。
研究方法与核心实验
研究采用多种动物模型进行系统验证，包括同源性小鼠胶质瘤模型（GL261和CT-2A）、人源化胶质瘤小鼠模型以及健康比格犬。通过工程化外泌体（EVs）表面展示CD177靶向肽，实现对中性粒细胞的特异性modRNA递送。同时，NeuSMRT平台利用中性粒细胞高表达的miR-142和miR-223调控L7Ae蛋白表达，从而实现CAR在中性粒细胞中的特异性翻译。作者通过流式细胞术、单细胞RNA测序（scRNAseq）、活体成像和功能杀伤实验，系统评估了CAR-中性粒细胞的靶向性、表达动力学、抗肿瘤活性及免疫微环境重塑能力。在人源化模型中，通过移植人脐血造血干细胞构建免疫系统，并结合抗-Ly6G抗体清除小鼠中性粒细胞，验证了人源中性粒细胞的工程化可行性。关键结论与观点
研究意义与展望
该研究突破了中性粒细胞难以基因工程化的技术壁垒，提出了一种可快速、安全地在体内重编程先天免疫细胞的新范式。其对CAR-T细胞疗法的增效作用，尤其在克服免疫抑制微环境方面，具有重要的临床转化价值。未来可探索该平台在其他实体瘤中的应用，特别是“冷肿瘤”类型。
从药物开发角度看，NeuSMRT平台具备模块化设计优势，可适配不同CAR结构和靶点，为个性化免疫治疗提供新工具。结合β-葡聚糖等增效剂，可解决化疗后中性粒细胞减少的问题，提升治疗窗口。
在疾病建模方面，人源化小鼠与免疫系统人源化模型的结合，为评估人类免疫细胞响应提供了更贴近临床的平台。该研究也为其他基于mRNA的体内细胞工程策略（如CAR-单核细胞）提供了技术参考。
结语
本研究通过开发NeuSMRT平台，实现了在体内对中性粒细胞的高效、特异性CAR工程化，为胶质瘤的免疫治疗开辟了全新路径。与传统CAR-T疗法相比，CAR-中性粒细胞具备更强的组织浸润能力和更短的存活周期，既能有效杀伤肿瘤细胞，又降低了长期毒性风险。研究不仅证实了其单药疗效，更揭示了其作为免疫微环境调节剂和联合治疗增强子的潜力。从实验室到临床，该策略有望克服当前GBM治疗中的多重障碍，包括血脑屏障穿透、免疫抑制微环境和T细胞耗竭。特别是在与化疗或CAR-T疗法联用时，展现出显著协同效应，提示其在未来多模式治疗体系中的基石地位。此外，在实验犬中验证的安全性数据，为推进至临床试验提供了有力支持。总体而言，该研究为胶质瘤乃至其他实体瘤的免疫治疗提供了可转化、可扩展的新工具，标志着体内免疫细胞工程化迈出了关键一步。
