European Heart Journal
纤维样表型VSMC在人动脉粥样硬化斑块微环境中的空间转录组学揭示其介导细胞串扰与斑块稳定性

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该研究通过空间转录组技术系统解析了动脉粥样硬化斑块内细胞互作网络，强调了VSMC异质性在斑块稳定性中的关键作用，为未来靶向基质重塑的干预策略提供了明确方向。

 

文献概述

本文《Spatial transcriptomics reveals a key role of fibroblast-like vascular smooth muscle cells in human atherosclerotic cell crosstalk and stability》，发表于《European Heart Journal》杂志，系统探讨了人类颈动脉粥样硬化斑块中不同细胞亚群的空间分布及其相互作用机制。研究结合空间转录组、单细胞测序与功能验证，揭示了一类具有成纤维细胞样表型的VSMC在调控斑块内细胞通讯和维持结构稳定性中的核心地位。通过整合临床随访、动物模型与体外实验，研究进一步建立了该细胞表型与心血管事件风险的关联，为斑块稳定性调控机制提供了全新视角。

背景知识

动脉粥样硬化是导致心肌梗死（MI）和缺血性卒中等心血管事件的主要病理基础，其临床后果往往取决于斑块是否稳定而非狭窄程度本身。当前治疗主要依赖系统性降脂和抗炎策略，但缺乏对斑块局部微环境的精准干预手段。尽管已知VSMC在斑块纤维帽形成中发挥结构支持作用，但其高度异质性及在空间上如何协调与其他细胞（如MO、EC）的串扰仍不明确。单细胞RNA测序虽揭示了多种VSMC状态，却丢失了组织空间信息，难以解析区域特异性细胞互作。本研究正是基于这一瓶颈，利用空间转录组技术，在保留空间定位的前提下，系统描绘了人类斑块内细胞亚群的地理分布与配体-受体互作网络，聚焦于一类表达COL1A2、FN1和DCN的纤维样VSMC，探索其在斑块稳定性中的功能与调控机制。

 

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研究方法与核心实验

研究采用10x Genomics Visium平台对13例人类颈动脉斑块进行空间转录组测序，并整合已发表的单细胞RNA-seq数据进行细胞类型去卷积。通过Seurat和CellChat分析，构建了斑块内17个细胞亚群的空间互作图谱。进一步结合RNA velocity和PAGA分析，推断了VSMC亚群之间的转分化轨迹。为验证临床相关性，研究对78例颈动脉斑块的bulk RNA-seq数据进行去卷积，评估VSMC3比例与患者症状、组织学脆弱指数及长期心血管事件的关系。同时，利用Apoe−/−小鼠模型验证该表型的保守性，并通过体外诱导VSMC向纤维样表型转化，测试候选药物对胶原合成的影响。

关键结论与观点

• 研究识别出六种VSMC亚群，其中VSMC3表现为高表达FN1、DCN、LUM和MMP2，具有成纤维细胞样表型，并主要定位于纤维帽区域。该发现提示VSMC存在功能异质性，VSMC3可能在基质沉积中发挥主导作用。
• 空间互作分析显示，VSMC3是斑块内最主要的信号发送和接收细胞，主导COLLAGEN、FN1和LAMININ等基质相关通路的配体-受体互作。特别是COL1A2–CD44和FN1–CD44配体-受体对，构成核心信号轴，提示CD44可能作为潜在治疗靶点。
• VSMC3比例在无症状患者斑块中显著更高，且与组织学稳定特征正相关，同时预测更低的心血管事件风险。GWAS富集分析进一步显示，VSMC3特征基因在冠心病（CAD）和心肌梗死（MI）中显著富集，支持其临床相关性。
• 在Apoe−/−小鼠斑块中，存在与人类VSMC3高度相似的纤维帽相关VSMC表型，且高脂饮食可诱导其出现。体外实验表明，TGF-β1和PDGF-BB可诱导人冠状动脉VSMC向该表型转化，并增加胶原生成；而阻断CD44可抑制此过程，验证了CD44在基质调控中的功能性作用。
• 通过LINCS L1000数据库筛选，发现losartan、allopurinol和hydroxyurea等临床药物可诱导VSMC3特征基因表达，并在体外促进胶原合成，提示老药新用的潜在策略。

研究意义与展望

该研究首次在空间维度上解析了人类动脉粥样硬化斑块的细胞互作网络，确立了VSMC3作为斑块稳定性的关键调节者。这一发现为开发靶向基质重塑的精准治疗提供了新思路，未来可通过促进VSMC向纤维样表型转化来增强纤维帽厚度，降低斑块破裂风险。

从药物开发角度看，CD44作为核心受体，是极具潜力的干预靶点。同时，筛选出的已有药物如losartan可能具有未被充分认识的稳定斑块作用，值得在前瞻性临床研究中验证其对高危患者斑块表型的影响。

此外，研究提出的VSMC3特征基因签名可作为潜在生物标志物，用于无创影像或血液检测中评估斑块稳定性，推动个体化风险分层。

 

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结语

本研究通过空间转录组学技术，系统揭示了纤维样表型VSMC（VSMC3）在人动脉粥样硬化斑块中的核心调控作用。这类细胞不仅主导斑块内基质相关信号通路，特别是通过CD44介导的COL1A2和FN1信号，还在空间上定位于纤维帽，其比例与斑块稳定性及患者预后密切相关。这一发现从机制上深化了对斑块稳定性的理解，打破了传统认为VSMC仅是被动结构细胞的观念，强调其主动调控微环境的能力。从转化医学视角，该研究为开发促进斑块稳定的新型疗法提供了明确靶点，如靶向CD44或利用losartan等药物诱导有益VSMC表型。同时，VSMC3特征基因有望成为评估心血管风险的新生物标志物。整体而言，该研究为动脉粥样硬化的精准干预策略奠定了坚实基础，推动了从“降脂抗炎”向“结构稳定”的治疗范式转变，对ASCVD照护体系具有里程碑意义。

 

Isabel Goncalves, Mengyu Pan, Pratibha Singh, Jiangming Sun, and Andreas Edsfeldt. Spatial transcriptomics reveals a key role of fibroblast-like vascular smooth muscle cells in human atherosclerotic cell crosstalk and stability. European Heart Journal.