Journal for ImmunoTherapy of Cancer
低剂量阿司匹林增强非小细胞肺癌免疫治疗疗效

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该研究明确了长期使用低剂量阿司匹林可显著提升晚期非小细胞肺癌患者对免疫检查点抑制剂的响应，为NSCLC临床用药策略提供了直接证据，提示PGE2和中性粒细胞可作为潜在生物标志物指导联合治疗方案设计。

 

文献概述

本文《Impact of NSAID type, initiation timing, duration and dose on clinical outcomes of immunotherapy in NSCLC: a multicenter two- cohort study》，发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志，系统探讨了不同非甾体抗炎药（NSAIDs）使用模式对非小细胞肺癌（NSCLC）患者免疫治疗结局的影响。研究纳入1748例患者，结合前瞻性与回顾性队列设计，全面评估了NSAID类型、起始时间、持续时间和剂量对无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的影响，并进一步探索了PGE2和中性粒细胞在其中的生物学机制。研究发现低剂量阿司匹林长期使用显著改善预后，提示其在免疫调节中的独特作用。

背景知识

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症相关死亡的主要原因，尽管免疫检查点抑制剂（ICI）已显著改变治疗格局，但疗效异质性大，多数患者无法获得持久响应。当前研究瓶颈在于缺乏有效手段增强抗肿瘤免疫微环境，尤其是如何克服免疫抑制性信号通路如COX-2-PGE2轴的负向调控。肿瘤微环境中PGE2水平升高已被证实可抑制T细胞和NK细胞功能，同时促进中性粒细胞向N2表型极化，形成免疫抑制网络。因此，靶向PGE2通路成为增强ICI疗效的潜在策略。本研究切入点在于系统评估不同NSAIDs暴露模式的真实世界效应，特别关注阿司匹林这一广泛使用的药物是否可通过调控PGE2与中性粒细胞改善ICI疗效，填补了现有证据中关于用药时机、剂量与机制关联的空白。

 

针对非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗研究，赛业生物提供多种经验证的肿瘤细胞系及人源化小鼠模型，可用于构建皮下或原位移植药效模型，支持免疫检查点抑制剂与阿司匹林等药物的联合药效评价。我们提供从模型构建、给药方案设计到多维度药效分析的全流程服务，助力肿瘤免疫治疗机制研究与药物开发。

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研究方法与核心实验

研究采用多中心、双队列设计，包含前瞻性与回顾性入组的1748例晚期NSCLC患者，均为首次接受ICI治疗。通过倾向性评分匹配（PSM）控制混杂偏倚，并利用Cox回归模型分析PFS和OS。关键机制探索部分在前瞻性队列中收集血清与肿瘤组织样本，采用ELISA检测PGE2水平，免疫组化（CD66b染色）评估肿瘤内中性粒细胞浸润，结合TCGA与单细胞RNA-seq数据进行生物信息学分析，验证COX-2、mPGES-1与中性粒细胞富集的相关性。这些多层次证据链支撑了阿司匹林通过抑制PGE2进而调控中性粒细胞表型的机制假说。

关键结论与观点

• NSAID使用与ICI治疗患者PFS和OS显著改善相关，提示NSAIDs可能作为ICI增效剂，为后续临床联合用药实验提供流行病学依据
• 低剂量阿司匹林（100 mg/天）使用≥30天显著延长PFS，表明长期维持用药是发挥疗效的关键，指导后续药效验证实验需设定持续给药方案
• 阿司匹林使用者血清PGE2水平显著降低，且低PGE2与更好PFS相关，提示PGE2是阿司匹林作用的关键介质，建议在机制研究中将其作为核心监测指标
• 阿司匹林使用与循环及肿瘤内中性粒细胞数量减少相关，且低中性粒细胞与更长PFS相关，表明中性粒细胞可能是免疫抑制微环境的调控节点，值得在动物模型中进一步验证其功能
• 非选择性NSAIDs仅在ICI启动后使用时改善OS，提示用药时机影响疗效，后续转化研究应区分治疗前与治疗中干预窗口

研究意义与展望

该研究为药物开发提供了明确方向：靶向COX-2-PGE2-中性粒细胞轴的小分子药物或可增强ICI疗效，尤其低剂量阿司匹林作为现成药物值得推进III期RCT验证。对于临床监测，血清PGE2和中性粒细胞计数可作为低成本动态生物标志物，用于识别可能受益于NSAID联合治疗的患者群体。在疾病建模方面，构建携带NSCLC肿瘤并人源化免疫系统的人源化小鼠模型，可用于模拟阿司匹林与ICI联用效果，验证中性粒细胞耗竭或PGE2阻断的协同机制。

 

为深入研究PGE2信号通路在肿瘤免疫中的作用，赛业生物提供基因敲除、基因敲入及条件性基因修饰小鼠模型定制服务，可精准模拟COX-2或mPGES-1功能缺失，结合免疫系统人源化小鼠平台，构建更贴近人类病理特征的NSCLC疾病模型，用于探索PGE2调控中性粒细胞极化及T细胞耗竭的分子机制。

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结语

本研究为非小细胞肺癌的免疫治疗联合策略提供了高质量真实世界证据，确立了长期低剂量阿司匹林作为潜在增效剂的地位。其机制涉及抑制PGE2生成与降低中性粒细胞浸润，揭示了炎症-免疫交叉调控的关键节点。从实验室到临床，该发现推动了以PGE2和中性粒细胞为靶点的转化研究，支持开展前瞻性随机试验验证阿司匹林的辅助作用。同时，这一低成本、广可及性的干预手段若经确证，将迅速融入NSCLC的常规照护体系，尤其适用于伴有慢性炎症或高中性粒细胞基线的患者群体，标志着向精准化、机制驱动的联合免疫治疗迈出了坚实一步。

 

Yanlin Li, Xiaohui Jia, Mengjie Liu, Hui Guo, and Lili Jiang. Impact of NSAID type, initiation timing, duration and dose on clinical outcomes of immunotherapy in NSCLC: a multicenter two-cohort study. Journal for Immunotherapy of Cancer.