Endocrine Pathology
基于Ki67增殖指数的肺神经内分泌肿瘤分级系统研究

小赛推荐：

该研究为肺神经内分泌肿瘤的临床风险分层提供了更精准的预后工具，支持采用与胃肠胰神经内分泌肿瘤一致的三分级系统，对后续队列研究和多中心验证具有重要指导意义。

 

文献概述

本文《Well-Differentiated Neuroendocrine Tumors of Lung: A Case Series Supporting the IARC/WHO Common Classification of Neuroendocrine Tumor Nomenclature and Grading》，发表于《Endocrine Pathology》杂志，系统探讨了将Ki67增殖指数（PI）纳入肺神经内分泌肿瘤（NET）分类系统的可行性。研究回顾性分析了124例肺NET病例，评估了Ki67指数与临床病理参数及预后的相关性，提出应采用G1、G2、G3三级分级系统替代传统的典型/非典型类癌分类。该研究为统一神经内分泌肿瘤命名与分级体系提供了有力证据。

背景知识

肺神经内分泌肿瘤（pulmonary NET）是一组异质性肿瘤，涵盖从低度恶性的典型类癌（TC）到高度侵袭性的小细胞肺癌（SCLC）。目前基于有丝分裂计数和坏死的分类系统存在局限性，尤其在小活检样本中难以准确评估。尽管Ki67在其他部位NET中已广泛用于分级，但在肺NET中尚未被正式采纳，导致诊断不一致和预后判断偏差。此外，“类癌”这一术语易引发误解，因其暗示良性行为，而实际上部分肿瘤可发生晚期转移。现有研究瓶颈在于缺乏可重复、客观的分级标准，且分子特征与形态学分类之间存在脱节。本研究的切入点在于验证Ki67是否能更有效地预测淋巴结转移、肝转移及患者生存，从而支持IARC/WHO提出的统一分级框架，推动pulmonary NET向精准化分类演进。

 

针对肺神经内分泌肿瘤研究，赛业生物提供基于CRISPR/Cas9的基因敲除与点突变小鼠模型定制服务，可用于构建模拟人类肿瘤突变的动物模型，支持肿瘤发生机制与药物疗效评估研究。

了解更多

 

研究方法与核心实验

研究团队回顾性纳入2019–2025年间在University Hospitals Cleveland Medical Center确诊的124例肺NET患者，排除高分化神经内分泌癌（如SCLC、LCNEC）。通过免疫组化检测Ki67表达，使用SECTRA数字病理平台结合FADIA软件进行全自动定量分析，选取高倍视野下至少500个肿瘤细胞进行计数，确保结果客观性和可重复性。分级依据第五版WHO胃肠胰NET标准：G1（≤3%）、G2（3–20%）、G3（>20%）。研究比较了不同分级系统（TC/AC vs. G1–G3）与淋巴结转移、肝转移、AJCC分期及生存等临床终点的关联性，并采用Kaplan-Meier曲线和log-rank检验进行生存分析。

关键结论与观点

• 基于Ki67的G1–G3分级系统显著关联淋巴管侵犯（p = 0.007）、淋巴结转移（p = 0.016）、肝转移（p = 0.047）和AJCC分期（p < 0.001），其预测能力优于传统TC/AC分类，尤其是在预测患者死亡率方面（p = 0.047）
• 在9例被新系统划分为G3的肿瘤中，44.4%出现淋巴管侵犯，33.3%发生淋巴结转移，22.2%死于疾病，而传统分类仅33.3%的G3病例显示坏死，表明Ki67能识别出更具侵袭性的亚群
• 生存分析显示，G3患者预后显著差于G1和G2患者（log-rank p < 0.0001），而G1与G2之间无显著差异，提示Ki67分级可有效分离高风险人群，具有重要临床转化价值
• 研究证实Ki67在活检样本中的评估具有可靠性，其指数与切除标本的有丝分裂计数呈正相关（r = 0.466, p = 0.001），支持其在术前风险评估中的应用

研究意义与展望

该研究为pulmonary NET引入基于Ki67的三分级系统提供了高质量临床证据，推动其与胃肠胰NET采用统一命名与分级标准，减少跨器官诊断歧义。尤其在转移性病例中，原发灶未知时，统一的分级体系可避免因原发部位不同而导致的分类混乱。

从药物开发角度看，G3肺NET可能代表一类独特的“高增殖性NET”而非LCNEC，需独立开展临床试验评估靶向治疗或肽受体放射性核素治疗（PRRT）的疗效。此外，该分级系统有助于优化术后随访策略，G3患者应纳入更密切监测范围，提升临床监测的个体化水平。

 

为支持神经内分泌肿瘤的药效评价，赛业生物提供包括原位成瘤、静脉注射等多种肿瘤动物模型构建服务，并配套行为学、活体成像及病理分析，助力抗肿瘤药物的临床前研究。

了解更多

 

结语

本研究为肺神经内分泌肿瘤的分类体系转型提供了关键证据，支持将Ki67增殖指数作为核心分级参数，建立G1–G3三级系统。这一改变不仅提升预后判断的准确性，也与国际统一框架接轨，消除“类癌”术语带来的临床误解。从实验室到临床，Ki67的标准化检测应成为肺NET病理评估的常规组成部分，尤其在活检样本中具有重要风险分层价值。未来需多中心前瞻性研究验证cut-off值，并探索结合分子标志物（如RB1、TP53）进一步细化分类。该研究为pulmonary NET的精准诊疗奠定了基石，推动其从形态学经验判断迈向整合病理-增殖-分子的综合模型，最终改善患者管理与预后评估体系。

 

Eren Altun, Omid Savari, Mart Andrew Maravillas, and Sylvia L Asa. Well-Differentiated Neuroendocrine Tumors of Lung: A Case Series Supporting the IARC/WHO Common Classification of Neuroendocrine Tumor Nomenclature and Grading. Endocrine Pathology.